《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Biological Evaluation, Molecular Docking, Molecular Dynamics, and ADMET of Benzo[
h]chromene Derivatives
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本研究通过一锅多组分反应合成了新型苯并[h]chromene衍生物4a–d，并评估其抗菌和抗癌活性。化合物4d对革兰氏阳性和阴性菌及真菌均表现出强效广谱抗菌活性，抑菌圈与标准药物相当且MIC值低。化合物4c的抗癌活性显著，IC50值优于多柔比星。计算分析表明，溴代和乙酯基团增强活性，分子对接和动力学模拟揭示了与靶点蛋白的相互作用机制及构象动态。
Ashraf H.F. Abd El-Wahab | Rita M.A. Borik | Abdullah A. Alamri | Mohamed S. Mostafa | Mohamed R. El-Aassar | Al-Anood M. Al-Dies | Ahmed A. Elhenawy
沙特阿拉伯贾赞大学理学院化学系物理科学系，邮政信箱114，贾赞45142
摘要
通过将取代的1-萘酚、丙二腈或乙基氰基乙酸酯与2-甲氧基苯甲醛在乙醇哌啶溶液中回流条件下进行一锅多组分反应，合成了一系列新型的苯并[h]铬烯4a–d。利用抑菌圈和最小抑菌浓度（MIC）测定法评估了这些化合物对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、大肠杆菌（Escherichia coli）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和白色念珠菌（Candida albicans）的抗菌活性。在所测试的衍生物中，化合物4d表现出最强的广谱抗菌活性，其抑菌圈与标准药物相当，并且MIC值始终较低。溴取代和乙基酯基团的存在显著增强了抗菌效果。此外，还评估了化合物4a–d对HepG-2、MCF-7和HCT-116细胞系的抗癌活性。化合物4c显示出优异的细胞毒性，IC50值为3.01–6.01 μg/ml，超过了参考药物多柔比星。总体而言，这些发现表明苯并[h]铬烯衍生物，特别是化合物4c和4d，具有作为抗菌和抗癌剂的潜力。利用分子对接和分子动力学模拟对苯并[h]铬烯进行了计算研究。
章节摘录
引言
苯并铬烯是一种三环杂环有机化合物，由苯环与铬烯分子融合而成，形成含有氧原子的特定环排列。苯并铬烯存在三种构型异构体：3H-苯并[f]铬烯（A）、2H-苯并[h]铬烯（B）和2H-苯并[g]铬烯（C）（图1）。
这些化合物从多种植物中分离得到，例如角状苯并铬烯、甲基苯并铬烯-9-羧酸酯（D）和拉帕乔诺尔（E）。
材料与方法
所有商用级溶剂和试剂均购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯），无需进一步纯化即可使用。熔点使用Stuart Scientific（英国）仪器测量，未进行校正。红外光谱使用Jasco FT/IR 460 plus光谱仪（Jasco，日本）进行KBr压片测定。1H/13C NMR（500/125 MHz）光谱使用Bruker AV 500 MHz光谱仪（Bruker，美国）记录。化学位移（δ）以百万分之一（ppm）表示。抗菌测定
对四种合成的苯并铬烯衍生物进行了抗菌敏感性测试（AST），测试对象为五种不同微生物的实验室培养物：两种革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），两种革兰氏阴性菌（大肠杆菌、铜绿假单胞菌），参考药物为氨苄西林；以及一种真菌（白色念珠菌），参考药物为米康唑。
分子建模
从蛋白质数据库中获取了该结构域的三维晶体结构。通过去除共结晶的水分子和杂原子、添加极性氢原子并使用AutoDockTools [57]分配Kollman电荷来准备蛋白质结构。化合物4a–d使用适当的力场参数构建并进行了能量最小化处理。计算了Gasteiger电荷，并为可旋转键分配了权重，以在对接模拟过程中允许构象灵活性。正常模式分析（NMA）
所有计算程序均使用标准生物信息学软件和基于网络的服务器完成。蛋白质和配体的制备步骤由AutoDockTools 1.5.6辅助完成。正常模式分析（NMA）使用iMODS [58]进行。根据既定协议准备了3D目标蛋白质结构，以确保化学正确性和与模拟软件的兼容性。
化学
苯并[h]铬烯4a–d的合成方法如图1所示。合成过程始于将1-萘酚（1-萘酚和4-溴-1-萘酚1a,b）与丙二腈2a或乙基氰基乙酸酯2b以及2-甲氧基苯甲醛3在乙醇哌啶溶液中回流反应1小时/3小时。
化合物的结构基于光谱数据、红外光谱、1H NMR和13C NMR确定。
苯并[h]铬烯4a-d与金黄色葡萄球菌胆碱结合域的分子对接分析（PDB ID: 2BML）
本研究详细分析了苯并铬烯衍生物4a–d与金黄色葡萄球菌（PDB ID: 2BML [64]）酶的胆碱结合域（CBD）的分子对接数据。通过与标准抑制剂氧氟沙星（Ofloxacin）的比较，评估了不同取代基团对这些化合物生物活性的影响。
化合物4c-2BML复合物的正常模式分析
正常模式分析（NMA）是一种强大的计算技术，用于预测和表征大分子的大规模、功能相关运动[68,69]。通过将蛋白质建模为连接的质量网络（Cα原子），NMA将复杂的内部运动分解为一组集体振动模式。最低频率的模式通常对应于最重要的构象变化，如铰链弯曲或扭转，这些变化往往对蛋白质功能至关重要。
新型化合物4a–d和氧氟沙星的体外ADMET分析
对化合物4a–d的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性进行了广泛的体外分析，并与已建立的抗生素氧氟沙星进行了对比（图9）。这种分析对于早期筛选先导化合物至关重要，因为良好的药代动力学和安全性是药物实用性的前提条件[70]。虽然新型化合物表现出有希望的药物特性，包括符合Lipinski的规则。
理化性质和药物类似性
本节评估了控制分子在生物系统中行为的基本理化参数，包括其溶解度、亲脂性和是否符合既定的药物类似性规则。
结论
在本研究中，通过简单的一锅多组分反应策略成功合成了一系列新型苯并[h]铬烯4a–d，提供了一种高效实用的合成路线。生物学评估表明，几种合成化合物具有显著的抗菌和抗癌特性。特别是化合物4d对革兰氏阳性和阴性细菌以及白色念珠菌表现出最强的广谱抗菌活性。
人类和动物权利
本研究未使用任何动物和人类进行实验。
出版同意
不适用。
数据和材料的可用性
作者确认支持本研究结果的数据包含在文章中。
资金支持
作者感谢沙特阿拉伯贾赞大学研究生研究和科学研究院的资助（项目编号：JU-2025030-DGSSR-RP-2025）。
CRediT作者贡献声明
Ashraf H.F. Abd El-Wahab：撰写 – 审稿与编辑、原始草稿撰写、方法学设计、资金申请、概念构思。
Rita M.A. Borik：数据管理、概念构思。
Abdullah A. Alamri：监督、实验研究。
Mohamed S. Mostafa：方法学设计。
Mohamed R. El-Aassar：形式分析、数据管理。
Al-Anood M. Al-Dies：方法学设计。
Ahmed A. Elhenawy：原始草稿撰写、实验研究。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：报告由沙特阿拉伯贾赞大学理学院化学系提供（邮政信箱114，贾赞45142）。如果有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢沙特阿拉伯贾赞大学研究生研究和科学研究院的资助（项目编号：JU 2025030-DGSSR-RP-2025）。
