美国成年人接触溴化阻燃剂与关节炎之间的关联：来自流行病学、中介分析和网络毒理学的研究见解

《Journal of Orthopaedics》：Association between exposure to brominated flame retardants and arthritis in US adults: Insights from epidemiological, mediation analysis, and network toxicology

溴化阻燃剂（BFRs）暴露与关节炎风险关联及机制研究。基于NHANES 2005-2016年数据，多因素回归及毒理学网络分析显示，PBDE183和PBB153显著增加关节炎风险（OR=3.30），其中PBB153贡献度最高（94.55%）。表型年龄部分介导效应（27.31%），并通过TNF、AKT1等关键靶点激活TNF信号、Chemokine信号及NF-κB信号通路等机制发挥作用。

　　

文向东|安森博|周晓晨|毕晓仪|孙水

山东大学山东省医院联合外科，中国济南，250012

摘要

背景

接触溴化阻燃剂（BFRs）与关节炎之间的关系及其潜在机制尚未完全阐明。

方法

本研究使用了2005年至2016年NHANES（国家健康与营养调查）的数据。通过多变量逻辑回归、贝叶斯核机器回归（BKMR）和加权分位数和回归（WQS回归）来研究个体或混合暴露于BFRs与关节炎之间的关联，并考虑了多种协变量进行调整。通过中介分析和网络毒理学分析，探讨了BFRs增加关节炎风险的潜在机制。

结果

结果显示，PBDE183和PBB153与关节炎风险显著相关。在BKMR和WQS回归模型中，观察到BFRs与关节炎之间存在显著的正相关关系。在混合BFRs暴露中，PBB153的权重最高（94.55%）。表型年龄可以部分中介BFRs对关节炎的影响，中介比为27.31%。TNF、AKT1、SRC和EGFR在与BFRs暴露相关的病理机制中起重要作用。BFRs引起的关节炎与TNF信号通路、趋化因子信号通路和NF-kappa B信号通路等密切相关。

结论

BFRs暴露与关节炎风险相关，尤其是PBB153。这些发现增强了我们对关节炎环境决定因素的理解，并为探索BFRs暴露诱导关节炎的分子机制提供了理论基础。

部分内容摘录

引言

溴化阻燃剂（BFRs）是一种常见的阻燃剂，具有优异的防火性和热稳定性，广泛应用于建筑材料、电子和电气产品以及家居用品中1, 2。BFRs在全球范围内普遍存在，包括多溴联苯醚（PBDEs）、溴化聚苯乙烯（BPS）、溴化萘、多溴联苯（PBBs）等³。BFRs具有持久性、积累性和生物放大性等特性，难以

研究设计

NHANES是一项全国性的横断面研究，由疾病控制与预防中心（CDC）发起，旨在评估美国人群的健康和营养状况。通过复杂的多阶段抽样方法收集人口统计信息、实验室检测结果、问卷调查、营养状况等人口数据。

参与者

本研究使用了2005年至2016年六个周期的NHANES数据，共涉及60936名参与者。排除标准如下：（1）年龄小于20岁的参与者；（2）缺乏血清BFRs数据的参与者；（3）未有效评估关节炎的参与者；（4）缺乏年龄、种族、性别和BMI等协变量数据的参与者。最终有6780名参与者被纳入分析（图S1）。

变量

目标分析物的最终确定是通过同位素方法实现的

参与者

本研究包括6780名参与者，其中1809人被诊断为关节炎（表1）。

参与者特征

关节炎组的平均年龄（61.34岁）显著高于非关节炎组（44.59岁）（P<0.001）。关节炎组与非关节炎组在性别、年龄、种族、教育水平、婚姻状况、高血压、糖尿病、吸烟状况、饮酒量、体力活动和BMI等多个特征上存在显著差异。

关键结果

本研究利用2005-2016年的NHANES数据探讨了BFRs与关节炎风险之间的关联。混合暴露于BFRs与关节炎风险显著正相关。调整所有混杂因素后，PBDE183和PBB153与关节炎风险呈强正相关。特别是PBB153显著增加了关节炎的发病率（OR=3.30）。基于不同人口特征的分层分析结果仍然稳定。

结论

本研究发现BFRs暴露与关节炎风险相关，尤其是PBB153。表型年龄在BFRs与关节炎之间起到了中介作用。通过网络毒理学和分子对接分析，我们确定TNF、AKT1、SRC和EGFR是BFRs的关键靶点，并揭示了BFRs诱导关节炎风险增加的潜在分子机制。需要进一步的研究来确认这种因果关系

患者同意书声明

所有参与者均签署了知情同意书。

伦理批准和患者同意

本研究基于NHANES数据库中的公开数据。所有人类受试者的研究均经过了国家卫生统计中心的伦理审查委员会的审查，并遵循《赫尔辛基宣言》进行。所有参与者均签署了知情同意书。因此，本研究无需额外的伦理审查。

财务支持和赞助

不适用。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

作者贡献

文向东：撰写-初稿、数据整理、概念构思。安森博：撰写-初稿、监督、数据整理、研究。周晓晨：撰写-初稿、软件应用、验证。毕晓仪：撰写-初稿、数据可视化、概念构思。孙水：撰写-审稿与编辑、项目管理、资金获取。

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（82102600和82272485）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢NHANES的参与者和工作人员。