微管亲和调节激酶在癫痫中的作用：一种新型治疗策略

《British Journal of Pharmacology》：Role of microtubule affinity-regulating kinases in epilepsy: A novel therapeutic strategy

癫痫相关突触可塑性调控机制研究：通过敲低或过表达海马CA1区MARK1/2及系统给药新型小分子抑制剂PCC0105003，发现抑制MARKs可缓解癫痫样放电、认知缺陷及焦虑样行为，其机制涉及NMDA2B/GluR1/CAMKII信号通路抑制，过表达则加剧癫痫表型，提示MARK1/2介导的兴奋性突触传递在癫痫发生中起关键作用。

　　

摘要

背景与目的

微管亲和调节激酶（MARKs）在突触重塑过程中起着重要作用，已被认为是许多神经和精神疾病的关键调控靶点。然而，它们在癫痫中的作用仍不明确。本研究探讨了MARK1或MARK2在调节癫痫诱导的突触可塑性中的作用。

实验方法

通过在海马CA1区域特异性敲低或过表达MARK1或MARK2，以及系统性地给予新型小分子MARK抑制剂PCC0105003，评估了MARKs在正常大鼠和癫痫大鼠中的作用。对癫痫大鼠的认知功能和类似焦虑的行为进行了评估。通过Western blot、免疫荧光和定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测了与突触可塑性相关的信号变化。

主要结果

在没有化学诱发性癫痫的情况下，过表达MARK1或MARK2的大鼠的脑电图（EEG）中观察到了癫痫样放电。在海马CA1区域敲低MARK1或MARK2，以及系统性地给予PCC0105003后，癫痫发作行为和EEG记录中的癫痫样事件（SLEs）数量有所改善，认知缺陷和类似焦虑的行为也有所减轻。相反，在海马CA1区域过表达MARK1或MARK2会导致癫痫样行为加剧，并降低PCC0105003的治疗效果。阻断MARKs的信号传导可能通过抑制NMDA2B/GluR1/CAMKII信号通路来逆转突触传递。

结论与意义

MARK1/2介导的兴奋性突触传递在癫痫的发展中起着关键作用。像PCC0105003这样的MARKs抑制剂可能成为治疗癫痫的新策略。

图形摘要

利益冲突声明

作者与本工作无关的任何利益冲突均无需声明。

数据可用性声明

本研究中的数据可向通讯作者索取。