针对炎症和致癌通路：吡唑酮衍生物对环氧化酶-2、表皮生长因子受体及p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制作用

《ChemMedChem》：Targeting Inflammatory and Oncogenic Pathways: Cyclooxygenase-2, Epidermal Growth Factor Receptor, and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibition by Pyrazolone Derivatives

抗炎抗癌双效吡唑酮衍生物的活性与机制研究：成功合成8种新型吡唑酮衍生物，通过NMR、IR及HRMS确认结构，发现化合物7和8选择性抑制COX-2且无COX-1活性，同时抑制EGFR和p38 MAPK通路，兼具抗炎和抗癌活性，其中部分化合物显示选择性癌细胞毒性但并非最佳COX-2抑制剂。

　　

摘要

急性和慢性炎症被认为会促进多种疾病的发病机制，包括心血管疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病和癌症。传统的非甾体抗炎药主要通过抑制环氧化酶（COX）途径来减轻炎症。COX酶能够将膜磷脂转化为前列腺素，并在多种代谢过程中发挥重要作用，如镇痛、抗炎、细胞凋亡、血管生成和药物耐受性。此外，它们还与癌症的发生、侵袭、转移和分化有关。在本研究中，合成了八种具有潜在抗炎特性的吡唑酮衍生物。这些化合物的结构通过¹H核磁共振（NMR）、¹³C NMR、红外光谱（IR）和高分辨率质谱（HRMS）进行了表征。评估了它们对COX-1、COX-2和5-脂氧合酶的抑制活性，以确定其抗炎潜力。对活性化合物7和8进行了表皮生长因子受体抑制试验，其中最有效的化合物7还进一步检测了其对p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制作用。几种化合物对癌细胞系表现出选择性细胞毒性。值得注意的是，化合物7和8对COX-1没有抑制活性，但对COX-2表现出显著的选择性。有趣的是，一些具有选择性细胞毒性的衍生物并非最强的COX-2抑制剂。总体而言，这些合成吡唑酮衍生物为开发抗炎和抗癌药物提供了有希望的候选分子。

图形摘要

新型吡唑酮衍生物（化合物7和8）通过靶向关键的炎症和致癌途径，同时具有抗炎和抗癌活性。这些化合物能够抑制环氧化酶-2和5-脂氧合酶，调节表皮生长因子受体和p38丝裂原活化蛋白激酶的信号通路，并调控与细胞凋亡相关的蛋白质，显示出它们作为治疗癌症相关炎症的多功能药物的潜力。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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