《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Association of Neurodevelopmental Disorders and Congenital Anomalies With Prenatal Multiple Sclerosis Treatment—Real-World Historical Cohort Study
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本文为一项基于以色列Clalit健康服务数据库（2005-2024年）的大型回顾性队列研究，旨在探讨孕前及妊娠期使用多发性硬化（MS）疾病修饰疗法（DMT）是否增加子代出现重大先天性异常（MCAs）和神经发育障碍的风险。研究发现，暴露于干扰素-β、格拉默、单克隆抗体、富马酸盐或S1PR（鞘氨醇-1-磷酸受体）调节剂均未显著增加子代神经发育障碍风险。然而，在妊娠期间暴露于S1PR调节剂的儿童中，观察到重大先天性异常的比例更高。本研究为MS女性患者的孕期治疗决策提供了重要且具有临床实践价值的真实世界证据。
摘要
多发性硬化（MS）是一种好发于育龄女性的自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病。疾病修饰疗法（DMT）是控制病情的关键，但关于其在孕前及妊娠期使用的安全性，尤其是对子代先天性异常（MCAs）和神经发育障碍的长期影响，现有数据匮乏。本研究通过一项基于以色列Clalit健康服务（CHS）数据库的历史队列研究，评估了孕前及妊娠期DMT暴露与子代健康风险的关联，旨在填补这一临床知识空白。
INTRODUCTION
MS通常在生命的第三或第四个十年发病，直接影响女性的生育年龄。尽管妊娠对MS的复发率通常有积极影响，但妊娠相关的复发和残疾风险依然存在，因此部分症状严重的患者在孕期仍需使用DMT。然而，由于临床试验中暴露于DMT的孕妇样本量小，上市前数据无法提供关于孕期安全性的明确建议，药品说明书通常比较保守，尤其是对于鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂这类药物，通常建议禁用。目前，缺乏关于DMT与子代先天性异常风险关联的稳健且可比较的临床数据，关于胎儿期暴露于DMT与神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍）关联的数据更是空白。本研究旨在利用真实世界数据，评估孕前及妊娠期暴露于MS的DMT是否会增加子代神经发育障碍和重大先天性异常的风险。
METHODS
本研究基于以色列最大的健康维护组织之一——Clalit健康服务（CHS）的数据库。该数据库覆盖了以色列约一半人口（约490万），整合了初级保健、专科门诊、住院、实验室和药房等多源数据。研究纳入了2005年1月1日至2023年8月30日期间，所有由确诊MS至少一年以上的母亲所生的子女，排除了患有染色体异常、遗传病、多胎妊娠、或母亲在孕前90天至分娩期间暴露于其他已知致畸药物的儿童。
研究将“暴露”定义为从受孕前6个月（洗脱期）至分娩期间，母亲至少领取过一次DMT处方。主要结局指标是子代被诊断出的任何重大先天性异常（采用EUROCAT定义）或神经发育障碍（包括自闭症谱系障碍，但不包括注意缺陷多动障碍）。研究使用边际模型评估DMT暴露与神经发育障碍的关联（考虑了同一母亲多次妊娠的重复观测），使用对数二项回归模型估计DMT暴露与2岁内诊断的重大先天性异常的相对风险（RR）。研究还调整了母亲年龄、社会经济地位、吸烟、合并症等多种潜在的混杂因素。
RESULTS
研究队列与基线特征
最终研究队列包含了1374名儿童。其中，890名儿童在产前未暴露于DMT，484名儿童在产前（从受孕前6个月至出生）暴露于DMT。暴露组的具体分布为：干扰素-β（237名）、格拉默（85名）、单克隆抗体（56名）、富马酸盐（49名）、S1PR调节剂（25名）。另有32名儿童暴露于一种以上DMT，被归为“联合治疗”组。母亲在不同暴露组间的年龄、种族、社会经济地位、吸烟、甲状腺功能减退、哮喘、焦虑以及特定药物使用史方面存在差异。
神经发育障碍
平均随访时间为7.5年（最长19.8年）。在整个队列中，共有297名儿童被诊断出神经发育障碍。无论是单变量还是多变量模型分析，均未发现暴露于任何类型的DMT（包括干扰素-β、格拉默、单克隆抗体、富马酸盐、S1PR调节剂或联合治疗）与神经发育障碍风险的显著增加有关联。在仅考虑妊娠期间暴露（排除洗脱期）的敏感性分析中，结果仍然一致。Kaplan-Meier曲线也显示，不同暴露组的神经发育障碍累积发病率无显著差异（P= 0.678）。
重大先天性异常
对1252名有至少2年随访数据的儿童进行分析，其中50名（3.99%）被诊断出重大先天性异常。在未暴露组中，发生率为4.02%。在各暴露组中，S1PR调节剂暴露组的异常率最高（8.0%）。在主分析（考虑洗脱期）中，暴露于S1PR调节剂的风险比（RR）为2.0，但其95%置信区间（CI）较宽（0.51–8.1），未达到统计学显著性（P= 0.314）。然而，在敏感性分析（仅考虑妊娠期间暴露）中，暴露于S1PR调节剂的风险显著增加，RR = 5.16（95% CI 1.47–18.2, P= 0.011），尽管由于样本量小，置信区间仍然很宽。暴露于其他类型DMT并未显示显著风险。
DISCUSSION
本研究是首个在大型真实世界队列中，系统评估MS患者孕期DMT暴露与子代神经发育障碍长期风险关联的研究。研究结果为孕期使用干扰素-β、格拉默、单克隆抗体、富马酸盐等DMT的安全性提供了初步的安心证据，表明这些治疗可能不显著增加子代神经发育障碍的风险。然而，关于S1PR调节剂，本研究的结果强化了其已知的潜在致畸风险。虽然主分析因样本量小而置信区间宽，未达统计显著性，但敏感性分析及与历史数据对比均提示，妊娠期暴露于S1PR调节剂可能与重大先天性异常风险升高相关，特别是心脏缺陷（如房间隔缺损）。
从生物学机制上，S1P分子及其受体在胚胎发育（尤其是心血管系统形成）和神经系统发育中扮演关键角色。动物模型显示，S1P信号通路缺陷会导致严重的胚胎心脏发育畸形和神经管闭合异常。因此，S1PR调节剂可能通过干扰这些关键的发育通路而导致先天异常。尽管如此，本研究中并未发现S1PR调节剂暴露与神经发育障碍的显著关联，但这可能是由于暴露组样本量过小所致。
本研究存在一定的局限性，包括回顾性设计、数据来源于以色列单一医疗系统可能限制外推性、处方发放不等同于实际服药、暴露于特定DMT（尤其是S1PR调节剂）的样本量小等。此外，研究未纳入流产结局，可能低估了DMT对妊娠的有害影响。然而，其优势在于基于大规模人群的完整临床数据库、对所有常用DMT进行了比较、长期随访以及调整了多种混杂因素。
CONCLUSIONS
在这项以色列真实世界队列研究中，孕前及妊娠期暴露于多发性硬化的疾病修饰疗法（不包括S1PR调节剂）与子代神经发育障碍风险增加无关。然而，妊娠期暴露于S1PR调节剂可能与子代重大先天性异常的风险升高相关，尽管需要更大规模的前瞻性研究来确证。在临床实践中，对于计划妊娠或已妊娠的MS女性患者，医生在建议停药（可能面临复发反弹风险）与评估胎儿致畸风险（尤其是使用S1PR调节剂时）之间，需要进行审慎的权衡和共同的决策。本研究为这一复杂的临床决策提供了重要的循证依据。
