《Contact Dermatitis》：Clinical Factors Associated With Current Relevance in Allergic Contact Dermatitis: Development of Predictive Models Based on Data From the Spanish Contact Dermatitis Register (REIDAC)
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本文基于西班牙接触性皮炎登记（REIDAC）的大样本多中心数据，系统探讨了变应性接触性皮炎（ACD）中斑贴试验阳性反应具有“即时相关性”的临床预测因素，并成功构建了总体及特定变应原（如镍、甲基异噻唑啉酮等）的预测模型（AUC最高达0.770）。研究识别出女性性别、特定受累部位（手、颈、头、腿、足）以及特定职业（美发师、建筑工人）是与即时相关性显著关联的独立因素。这项工作为临床实践中评估ACD的即时相关性提供了基于证据的预测工具和重要见解。
引言
变应性接触性皮炎（Allergic Contact Dermatitis, ACD）的诊断依赖于斑贴试验。在这一复杂过程中，评估阳性反应的临床相关性，特别是“即时相关性”，即确定特定变应原是否应对患者当前的临床表现负责，对于指导治疗至关重要。然而，即时相关性的评估在临床实践中存在困难，且不同变应原间的即时相关性差异显著。本研究旨在基于临床和人口统计学因素，评估针对即时临床相关性的预测模型的性能，并对队列中常见的变应原进行特异性分析。
方法
研究采用了西班牙接触性皮炎登记（REIDAC）在2019年1月至2024年12月期间的前瞻性多中心数据。患者使用西班牙基线系列进行斑贴试验。试验操作、判读及反应分级均遵循欧洲接触性皮炎研究学会（ESCD）指南。相关性的评估由训练有素的皮肤科医生在临床检查和详细询问暴露史后进行，并分为即时、过去或未知。研究收集了包括年龄、性别、职业性皮炎、特应性皮炎、受累部位和症状持续时间在内的变量。
数据分析将队列分为训练集（75%）和验证集（25%）。主要评估指标为受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC），其值域为0.5（无区分能力）至1.0（完美区分），高于0.6通常被认为是中等区分度。研究首先通过逻辑回归（Logistic Regression, LR）建立预测模型，随后还采用了LASSO和梯度提升（Gradient Boosting）两种机器学习方法。此外，对于与即时相关性关联患者数≥400的变应原，也进行了预测模型的亚组分析。所有分析均基于完整病例进行。
结果
3.1 人口统计学和临床特征
在研究期间，共有17，005名患者接受了斑贴试验。其中，4，077名患者（24.0%）对西班牙基线系列中的至少一种变应原表现出即时相关反应。队列的人口统计学特征详见表1。
3.2 预测模型及其与变应性接触性皮炎的关联
预测模型基于15，928名患者的数据构建。逻辑回归模型在验证样本中获得的AUC为0.679。另外两种机器学习模型（LASSO和梯度提升）也显示出相似的性能，其中梯度提升模型表现略优（AUC = 0.683）。具体性能数据见表2。
关于临床参数与即时相关性可能性的关联，多变量逻辑回归分析显示，女性性别、特定部位（手、颈、头、腿、足；与面部相比）以及两种职业（美发师/美容师和建筑工人；与其他职业相比）与出现即时相关反应的风险增加相关。相反，某些职业（如医护人员、销售人员、学生、家庭主妇和退休人员）则与即时相关反应的可能性降低相关。图1直观展示了临床变量的比值比点图以及不同预测模型在验证样本中的图形化性能。
3.3 常见变应原的预测模型及关联
符合亚组分析标准的变应原仅有四种：硫酸镍（镍）、甲基异噻唑啉酮（Methylisothiazolinone, MI）、甲基氯异噻唑啉酮/甲基异噻唑啉酮（Methylchloroisothiazolinone/Methylisothiazolinone, MCI/MI）和香料混合物I（Fragrance Mix I）。
预测模型对最常见变应原表现出最佳性能的是硫酸镍（梯度提升模型AUC = 0.773）和MCI/MI（LASSO模型AUC = 0.728）。而对于香料混合物I和单独的MI，预测模型的性能低于总体模型。具体性能数据见表3。
关于临床变量与特定变应原即时相关性的关联，结果因变应原而异。镍相关的关联最多：女性、中年（与老年人相比）、口腔黏膜、躯干、头和手（与面部相比）的受累，以及症状持续时间>5年（与<3个月相比）均与即时相关性风险增加相关。MCI/MI分析仅显示手部受累与即时相关性风险增加相关。MI分析则显示，较高的年龄段、手部受累以及亚急性（3-12个月）和长期（>5年）的症状持续时间与即时相关性可能性增加相关，而女性性别和足部受累则与可能性降低相关。对于香料混合物I，仅颈部（与面部相比）受累与即时相关性可能性增加相关。图2展示了四种变应原的比值比点图。
讨论
本研究显示，无论是总体还是特定变应原的即时相关性，都只能被不同模型适度预测。然而，日常实践中的临床变量似乎有助于即时相关性的预测建模，这一点得到了逻辑回归分析所揭示的多个变量关联的支持。
在模型预测能力方面，总体即时相关性的预测不如常见变应原。在总体预测的不同模型中，梯度提升模型表现最佳，这与先前研究一致，可能归因于其捕捉变量间非线性关系的能力。针对变应原的预测模型显示，硫酸镍和MCI/MI的模型性能更好，但这种优势并未在所有研究的变应原中出现，表明预测性能具有变应原依赖性。
对临床/人口统计学参数与总体即时相关性及特定变应原结果的关联研究发现，某些身体部位和职业显示出最高的比值比。在模型中添加“受累解剖部位”这一变量，揭示了先前研究中可能未被证实的与即时相关性的新关联。例如，足、头、颈、手和腿的受累已被证实与斑贴试验阳性反应和/或多重致敏的高频率相关。这可能归因于频繁使用外用产品（如面部、足部或腿部）、与变应原的高水平互动（如手部）以及社会人口习惯（如在颈部和上胸部使用香料）。在职业方面，美发师/美容师或建筑工人持续与发现即时相关性相关，这与这些职业ACD的高负担以及已知的致敏原有关。此外，女性性别与发现即时相关性的可能性增加相关，这可能归因于女性在家庭和个人护理中对半抗原的不同暴露模式。
对临床/人口统计学参数与单个半抗原即时相关性结果的关联研究发现，性别、某些年龄组、身体受累部位和病程与发现临床相关性临床相关。例如，躯干与镍（“腹部”皮炎）、手部与两种异噻唑啉酮（手部湿疹与异噻唑啉酮）或颈部皮炎与香料混合物I之间的关联，反映了常见的暴露部位和临床医生熟知的临床模式。女性性别与镍即时相关性的关联可能反映了涉及女性更频繁的社会人口模式，如耳环/穿孔和珠宝佩戴。
本研究涉及的一些变应原（如硫酸镍、甲基异噻唑啉酮和甲基氯异噻唑啉酮）在欧盟受到监管，其即时相关性结果可能需要进一步分析。尽管最近研究证明镍、MI和MCI的接触过敏频率和/或相关性已显著下降，但这些变应原在当前研究中仍然表现出显著的相关性。原因可能包括现行法规仅适用于部分产品、使用监管较少的产品（如进口产品）、个体易感性导致即使在低水平暴露下也可能致敏，以及长期的职业暴露等。
总体而言，来自预测模型的数据表明，即时相关性的发生至少可以部分由本研究中的自变量集解释。然而，这些模型目前的诊断准确性尚不能替代训练有素的临床医生的评估。这是因为解析导致ACD发生的众多潜在变量以及解释为何某种物质会以特定方式引发ACD非常困难。
本研究具有优势，也存在一些局限性。优势在于纳入患者数量大，能够创建训练集和验证集，且两个样本结果相似，以及研究的真实世界设置可能更好地捕捉预测研究中的变异性。此外，本研究将部位受累添加到预测模型中，并证明了其在此背景下的相关性。局限性包括临床相关性的评估可能无法准确捕捉变应原与患者反应之间的正确关系，导致临床相关性的无意错误分类。在涉及不同接触性皮炎单元的多中心研究背景下，斑贴试验使用了不同的变应原制剂，可能导致对斑贴试验反应及其相关性解释存在一定程度的异质性。
结论
针对即时相关性的预测建模在临床实践中可能只能对其进行适度预测。尽管这种方法可以补充临床医生的知识，但它并不能替代日常实践。然而，预测模型可以补充对患者的评估，并有助于临床指南或算法的设计。本研究强调了临床实践中已知的ACD/变应原与临床相关性之间的临床联系，同时也带来了新的关联（例如，特定变应原的特定身体受累区域），这些都需要进一步研究。
