《Contact Dermatitis》：Patch Testing in Individuals With Diabetes Using Medical Devices. Part 1—Contact Allergy to Baseline Series Allergens
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这项前瞻性研究系统揭示了1型糖尿病患者在接触血糖监测(CGM)及胰岛素泵(CSII)等医疗器械后，皮肤接触性过敏的流行特征。研究发现，相比于皮炎对照组，糖尿病患者的秘鲁香脂(MP)及倍半萜内酯混合(SLM)过敏显著高发，而异龙脑酯(IBOA)过敏则与器械皮疹明确相关。研究强调，对出现皮疹的糖尿病患者进行包括IBOA在内的医疗器械(MD)系列斑贴测试至关重要。该成果为优化糖尿病患者接触性皮炎的诊断策略提供了重要循证依据。
1 引言
过去十年间，随着持续葡萄糖监测(CGM)和持续胰岛素输注(CSII)等糖尿病医疗器械(MD)的使用日益普遍，全球范围内由这些器械引发的接触性皮炎已成为糖尿病患者的常见问题。然而，仅有少数出现不良反应的患者被转诊进行斑贴测试。1型糖尿病患者中接触性过敏的总体流行率，以及该群体对MD相关过敏原和过敏性接触性皮炎(ACD)的流行情况，目前尚不明确。由于斑贴测试的可及性有限以及斑贴测试物质的可获得性有限，MD相关接触性过敏的流行率可能被低估。不良皮肤反应可能被误诊为特应性皮炎(AD)、刺激或刺激性接触性皮炎。另一方面，既往发表的关于转诊进行斑贴测试的糖尿病患者中MD接触性过敏流行率的数据也可能高估了实际流行率，因为转诊病例本身已怀疑存在MD相关接触性过敏。
对于皮肤科医生而言，处理这类患者的皮肤反应并进行接触性过敏调查或斑贴测试仍然具有挑战性。目前尚无针对疑似对糖尿病MD过敏患者进行斑贴测试的指南或建议。异龙脑酯(IBOA)和松香是皮肤科医生熟知的导致糖尿病MD相关ACD的过敏原，这些物质的斑贴测试制剂已商业化。然而，由于产品开发和MD中使用的材料/化学品的多样性，已报道了多种额外的过敏原，这些并非总能用于斑贴测试，或者可商购的物质未经过优化因此不足以满足需求。
尽管出现糖尿病MD不良反应的患者通常被转诊进行针对性斑贴测试，但他们通常也会接受基线系列测试。先前的研究报告称，疑似对糖尿病MD过敏的糖尿病患者可能伴有其他接触性过敏。然而，目前尚未有来自大型或设计良好的研究证据发表。
1型糖尿病是一种影响儿童和成人的疾病。患者越来越多地使用需长期置于皮肤上的MD，这本身就是一个皮肤学风险，但我们并不清楚该疾病群体本身是否因暴露或可能的遗传因素而易于发生接触性过敏。此项糖尿病MD接触性过敏研究旨在增进对使用糖尿病MD的糖尿病患者接触性过敏的理解，并优化对疑似MD接触性过敏者的皮肤学调查。本研究分为两部分：(i) 使用基线系列/常见筛查过敏原进行斑贴测试（见本手稿，第一部分）；(ii) 使用MD系列进行斑贴测试（见另一单独手稿；第二部分）。这两项研究是首批针对暴露于糖尿病MD的1型糖尿病患者接触性过敏的横断面研究，旨在报告未局限于出现不良反应的转诊病例的人群的人口学特征和斑贴测试的详细结果。
2 材料与方法
这项横断面研究于2021–2022年由瑞典马尔默斯科讷大学医院职业与环境皮肤科(DOED)进行。调查在瑞典南部的哈尔姆斯塔德和韦克舍进行。研究获得了瑞典伦理审查局的批准。
2.1 参与者
2.1.1 糖尿病患者
邀请在瑞典南部医疗保健区两个糖尿病门诊随访的所有成年1型糖尿病患者参与一项关于人口学特征、病史和与糖尿病MD使用相关的不良皮肤反应的在线问卷调查。所有受访者均被邀请参加斑贴测试研究。正在接受免疫调节药物治疗、已知怀孕以及未使用过糖尿病MD的糖尿病患者未纳入。同意参与的受访者被邀请到哈尔姆斯塔德和韦克舍的诊所进行斑贴测试。关于糖尿病MD皮疹的数据从问卷中获取。接受斑贴测试的糖尿病患者被细分为两组：(1a) 曾出现过MD下皮肤皮疹的参与者；(1b) 未出现过MD下皮肤皮疹的参与者。所有参与者均签署了参与研究的书面同意书。
2.1.2 皮炎患者
在同一时期于马尔默DOED常规接受瑞典基线和扩展基线系列斑贴测试的成年皮炎患者被纳入作为对照组。因疑似对MD过敏而接受MD系列测试的皮炎患者被排除。皮炎患者口头同意将其匿名斑贴测试数据用于研究和出版目的，并记录在斑贴测试数据库中。
2.2 斑贴测试
所有参与者均使用瑞典基线系列和MD斑贴测试系列进行斑贴测试。瑞典基线系列中的过敏原被分为过敏原组。镍(II)硫酸盐六水合物、钴(II)氯化物六水合物和重铬酸钾被归类为金属过敏原。松香、香料混合物I、II、地衣酸混合物和秘鲁香脂树脂(MP)被归类为香料过敏原。甲基氯异噻唑啉酮/甲基异噻唑啉酮(MCI/MI)、甲醛、对羟基苯甲酸酯混合物、双咪唑烷基脲、甲基二溴戊二腈和季铵盐-15被归类为防腐剂。橡胶过敏原包括巯基混合物、黑橡胶混合物和秋兰姆混合物。对某过敏原组的接触性过敏流行率报告为对该组中至少一种过敏原呈阳性反应的参与者比例。
对于糖尿病患者，额外测试了一个新型MD斑贴测试系列。MD系列中包含的过敏原详情在第二部分中描述。MD系列中的一些过敏原也在科室扩展基线系列中进行测试，用于常规皮炎患者的斑贴测试。它们被纳入MD系列是出于特定原因。额外的香料过敏原（未包含在瑞典基线系列中）被纳入，因为曾有报道称香料接触性过敏在出现糖尿病MD不良反应的糖尿病患者中比例过高。金可能用于CGM电极。2-羟基乙基甲基丙烯酸酯被认为是筛查(甲基)丙烯酸酯过敏的过敏原。IBOA是导致糖尿病MD接触性过敏的主要过敏原，也在糖尿病患者和对照皮炎患者中以0.3% w/w凡士林浓度进行测试，而仅对糖尿病患者测试了0.1%凡士林浓度的IBOA。
糖尿病患者使用IQ Ultimate斑贴测试室进行测试，而对照组使用Finn Chambers Aqua进行测试。斑贴测试室在第0天贴于背部，封闭48小时。IQ Ultimate斑贴测试室上，凡士林制剂施用25 mg (39 mg/cm2)，液体制剂施用20 μL (31 μL/cm2)；Finn Chambers Aqua上，凡士林制剂施用20 mg (40 mg/cm2)，液体制剂施用15 μL (30 μL/cm2)。所有商业化斑贴测试制剂均购自瑞典韦灵厄的Chemotechnique Diagnostics公司。MD系列中的其他斑贴测试化学品在实验室内部购买和制备。斑贴测试读数在第3或4天以及第7天进行。根据国际接触性皮炎研究组标准读取和评分。
2.3 统计分析
比较各组之间的人口学数据和接触性过敏流行率；(1) 糖尿病组进一步细分为 (1a) 出现CGM/CSII/输注管路皮疹的组和 (1b) 未出现糖尿病MD皮疹的组，以及 (2) 皮炎患者。
使用SPSS进行统计分析。分类数据如性别、AD病史和斑贴测试结果以绝对数字和百分比呈现。作为连续数据的年龄以平均值和标准差呈现。为了报告统计学差异，分类数据使用双侧卡方检验或Fisher精确检验进行分析，连续数据（年龄）使用t检验进行分析。对于每项分析，缺失值的数据点被排除在该特定分析之外。使用多变量逻辑回归分析比较两组之间的接触性过敏流行率。在多变量逻辑回归分析中，针对年龄组和性别进行了调整，因为糖尿病患者和皮炎患者在年龄和性别上存在显著差异。由于部分皮炎患者缺少AD病史数据，未将其纳入多变量回归分析。所有分析中，p值小于0.05被认为具有统计学意义。
3 结果
3.1 人口学数据
本研究期间，共有1586人（66.7%为女性）接受了斑贴测试，其中204名为糖尿病患者（103名在哈尔姆斯塔德测试，101名在韦克舍测试），1382名为在马尔默测试的皮炎患者。在204名1型糖尿病患者中，114名（55.9%）报告曾出现过糖尿病MD下皮肤皮疹。各组之间的人口学特征比较如表1所示。糖尿病患者的平均年龄显著高于皮炎患者（50.1 ± 17.6 岁 vs. 44.0 ± 16.0 岁）。在糖尿病患者中，男性比例高于皮炎患者，且自报儿童期AD流行率显著低于对照皮炎组。
3.2 接触性过敏流行率
表2显示了瑞典基线系列和过敏原组的总体接触性过敏流行率。对于糖尿病患者，使用瑞典基线系列测试检测出接触性过敏的比例为34.3%。当同时使用瑞典基线系列和MD系列测试时，糖尿病患者的接触性过敏流行率为52.5%。
3.2.1 与对照皮炎患者的比较
糖尿病患者与皮炎患者之间对瑞典基线系列的总体接触性过敏流行率无显著差异（34.3% vs. 39.6%）。
3.3 过敏原组
不同过敏原组的接触性过敏情况见表2。糖尿病患者的防腐剂过敏流行率显著低于皮炎患者。对于其他过敏原组，比较糖尿病患者与皮炎患者时，未发现接触性过敏流行率存在显著差异。
3.4 基线系列中的单个过敏原
表3和图2展示了瑞典基线系列中单个斑贴测试制剂以及科室扩展基线系列中选定过敏原的接触性过敏流行率。糖尿病患者中最常见的对瑞典基线系列中过敏原的接触性过敏是镍(II)硫酸盐六水合物（13.7%）、MP（8.3%）、香料混合物I（5.9%）、倍半萜内酯混合物(SLM)（2.5%）和钴(II)氯化物六水合物（2.5%）。糖尿病患者对MP和SLM的接触性过敏流行率显著高于皮炎患者。
对于扩展基线系列中的过敏原，糖尿病患者对金(I)硫代硫酸钠二水合物、柠檬烯氢过氧化物和芳樟醇氢过氧化物的接触性过敏流行率较高。然而，这些过敏原的接触性过敏流行率与皮炎患者相比无显著差异。在糖尿病患者中，有9.8%对0.3%凡士林浓度的IBOA呈阳性反应，而对照组为0.2%。没有糖尿病患者对2.0%凡士林浓度的2-羟基乙基甲基丙烯酸酯产生反应。
3.4.1 糖尿病患者亚组的接触性过敏
有皮疹的糖尿病患者对基线系列的接触性过敏流行率（38.6% vs. 28.9%）和金属过敏流行率（18.4% vs. 12.2%）在数值上高于无皮疹的糖尿病患者。有皮疹和无皮疹糖尿病患者之间的香料和防腐剂接触性过敏流行率相似。有皮疹的糖尿病患者对IBOA的接触性过敏流行率显著高于无皮疹者。此外，所有5名SLM阳性的糖尿病患者均对IBOA呈阳性，并且都曾出现过糖尿病MD皮疹。
比较在哈尔姆斯塔德与韦克舍接受斑贴测试的糖尿病患者，发现对瑞典基线系列的接触性过敏流行率无显著差异。
4 讨论
许多糖尿病MD引起的ACD病例和相关罪魁祸首过敏原已被报道。正如本研究预期的那样，有皮疹的糖尿病患者比无皮疹者对IBOA和SLM的接触性过敏流行率更高。然而，先前发表的研究也报告了出现接触性皮炎的糖尿病患者中香料过敏的流行率高于预期。本研究证实了糖尿病患者中香料过敏的高流行率，并且糖尿病患者对MP的接触性过敏流行率显著高于皮炎患者。然而，有皮疹的糖尿病患者与无皮疹者相比，MP过敏或香料过敏的比例并未显著过高，表明这些过敏与MD相关皮疹没有明确关联。糖尿病患者在开始糖尿病MD治疗前后通常不常规进行斑贴测试，糖尿病患者的一般接触性过敏模式尚不清楚。
据报道，SLM接触性过敏在患有IBOA接触性过敏的糖尿病患者中比例过高。本研究证实了这一发现，因为所有五名SLM阳性的糖尿病患者都曾出现过糖尿病MD皮疹，并且同时对IBOA呈阳性反应。另一方面，四名患有SLM接触性过敏的皮炎患者均无IBOA接触性过敏。因此，如果个体已对SLM致敏，可能不会预期出现IBOA交叉致敏。这强烈表明，患有IBOA接触性过敏的糖尿病患者是通过接触含有IBOA的MD粘合剂致敏的，而非预先对SLM致敏。
必须对出现糖尿病MD皮疹的糖尿病患者进行IBOA斑贴测试，但不建议对无皮疹的糖尿病患者或一般皮炎患者进行IBOA测试。在本研究中，患者使用0.3%浓度的IBOA进行测试，未报告刺激性反应和迟发性反应（超过第10天出现，提示主动致敏），因此该浓度可被视为安全的斑贴测试浓度。
无皮疹糖尿病患者对瑞典基线系列的总体接触性过敏流行率与之前报道的欧洲一般人群流行率一致，这在预期之中。糖尿病患者中最高的接触性过敏流行率见于金属和香料。然而，糖尿病患者中镍和钴的接触性过敏流行率与欧洲一般人群相似。已知MD含有金属成分，且已有疑似糖尿病MD金属ACD的病例报告。然而，金属并非糖尿病MD中的主要罪魁祸首过敏原。
糖尿病患者对瑞典基线系列中香料过敏原的接触性过敏比一般人群更为常见。此外，糖尿病患者中MP过敏的流行率显著高于皮炎患者。
我们的发现难以解释，需要进一步研究。使用糖尿病MD的糖尿病患者可能在应用部位存在皮肤屏障缺陷，这可能促进对局部皮肤产品中香料过敏原的致敏。然而，如果是这种情况，预期防腐剂也会有类似模式，而防腐剂接触性过敏的低流行率并不能支持这一假设。另一种可能性是香料过敏是由暴露于糖尿病MD引起的。已发现MD粘合剂部分中含有MP树脂成分和非氧化柠檬烯，因此可能导致香料接触性过敏。此外，医用粘合剂可能是松香（一种香料接触性过敏标志物）的暴露源。在本研究中，仅有两名糖尿病患者有松香接触性过敏，因此这不能解释香料接触性过敏的高发率。本研究数据收集期间，丙烯酸酯是糖尿病MD中确定的主要罪魁祸首过敏原，而非松香。因此，由于暴露于糖尿病MD而导致的松香接触性过敏高流行率是不可预期的。
值得注意的是，对于疑似(甲基)丙烯酸酯过敏的患者，建议测试2.0%的2-羟基乙基甲基丙烯酸酯，但不能将其用作筛查出现糖尿病MD皮疹的糖尿病患者丙烯酸酯过敏的过敏原，因为没有糖尿病患者对其产生反应，并且该过敏原未在糖尿病MD中发现。
5 研究局限性
在糖尿病患者和皮炎患者中使用不同的斑贴测试室可能是本研究的一个局限性，因为使用不同测试系统时，某些过敏原的接触性过敏流行率可能不同。然而，这不应影响总体接触性过敏流行率或过敏原组的接触性过敏流行率。根据从问卷中获取的信息，某些数据可能存在缺失，例如AD病史未知的患者，这部分数据未纳入多变量逻辑回归分析。对于糖尿病患者，报告的是自报儿童期AD流行率，而对于对照皮炎患者，报告的是终身AD流行率。这可能部分解释了两组之间AD流行率的差异。
6 结论
当怀疑对糖尿病MD过敏时，应同时进行MD斑贴测试系列和基线系列斑贴测试。对于出现糖尿病MD皮疹的糖尿病患者，必须进行IBOA斑贴测试，但对于无皮疹者或一般皮炎患者则不需要。MP接触性过敏和总体香料过敏与糖尿病MD皮肤皮疹无显著关联。该群体中MP过敏比例过高以及总体香料过敏高流行率的原因、暴露源和临床相关性需要进一步研究。
