《HemaSphere》：Outcomes of second-line axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma in the UK
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这篇综述基于英国国家CAR-T项目的大型真实世界队列，探讨了阿基仑赛（axi-cel）作为大B细胞淋巴瘤（LBCL）二线（2L）治疗的临床应用效果。研究证实了其与关键性ZUMA-7试验相当的疗效与安全性，并特别指出超过70岁的高龄患者群体也展现出相似的生存获益，为临床实践提供了重要依据。
引言
CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已被批准用于一线（1L）治疗后12个月内复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者。关键性ZUMA-7和TRANSFORM试验已证明，二线（2L）CAR-T疗法相较于标准治疗具有更优的结局，这导致阿基仑赛（axi-cel）以及最近获批的利索卡替烯马鲁埃细胞（liso-cel）在多个国家成为LBCL新的标准二线治疗方案。然而，验证二线CAR-T疗法在真实世界中的结局至关重要，这能够确认临床试验结果是否可推广至更广泛、未经筛选的患者群体，并在常规实践中确立其成本效益。随着复发/难治性LBCL治疗格局的快速演变，当代真实世界证据对于为拥有替代治疗方案的患者进行精细化决策越来越重要。
此前，在CAR-T作为LBCL三线（3L）治疗引入后，多中心真实世界队列的研究结果对于优化患者选择和临床管理至关重要。真实世界数据展示了CAR-T细胞疗法在对临床试验中排除的亚组（如罕见组织学亚型或体能状况较差/有合并症的患者）中的治愈潜力。包括高总代谢肿瘤体积、高乳酸脱氢酶（LDH）、结外受累和宿主炎症标志物在内的临床变量，在不同的数据集中均与较差的CAR-T结局相关。关于桥接治疗结局的详细分析也影响了临床实践，许多中心转向更积极的桥接治疗方法，并结合了放疗（RT）。此外，全面的短期和长期毒性分析有助于优化CAR-T患者的毒性管理，并加深我们对CAR-T治疗后严重感染和非复发死亡率（NRM）长期风险的理解。随着从真实世界经验中不断学习，我们和其他研究者描述了CAR-T结局随着时间的推移而改善，部分毒性和疗效参数超过了关键性试验的结果。
在3L CAR-T治疗中观察到的部分发现将适用于2L治疗，而其他风险因素和结局可能在原发性难治性LBCL这一独特的2L患者群体中有所不同。美国CIBMTR登记处关于2L axi-cel的首批真实世界数据已以摘要形式公布，在该队列的446名患者中，疗效和毒性与ZUMA-7结果相似，不符合试验资格标准的患者长期生存率略差。据我们所知，目前尚未完全发表任何2L CAR-T真实世界数据集。本文旨在评估通过英国国家CAR-T项目计划接受2L axi-cel治疗的患者结局。
方法
患者
本研究纳入了在2023年5月至2024年11月期间，英国国家CAR-T临床小组（NCCP）批准资助2L axi-cel治疗的所有18个授权CAR-T中心的连续复发/难治性LBCL患者。NCCP的资格标准详见补充材料。患者必须被认为适合接受自体干细胞移植（ASCT），且美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0-1，方有资格接受2L CAR-T细胞疗法。数据经伦理批准后从电子病历中回顾性收集。持留疗法定义为白细胞分离术前进行的任何淋巴瘤定向治疗，而桥接疗法则定义为在白细胞分离术和淋巴细胞清除化疗（LD）之间给予的治疗。环磷酰胺和氟达拉滨的LD按照产品说明书和当地指南执行。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的分级依据ASTCT共识指南进行。CAR-HEMATOTOX评分和免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）根据EHA/EBMT共识进行评估。治疗反应采用卢加诺2014分类法在本地进行评估。在英国实践中，计划在输注后1、3和6个月进行PET-CT扫描；然而，如果第3个月报告完全代谢缓解（CMR），部分中心可能通过增强CT扫描或临床检查进行6个月评估。
统计学考量
使用Wilcoxon–Mann–Whitney/Kruskal–Wallis检验比较治疗前因素、输注率和毒性。使用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。使用Fine和Gray竞争风险方法分析进展和非复发死亡率的累积发生率。意向治疗（ITT）队列包括所有在NCCP批准接受2L axi-cel治疗的患者。
结果
患者特征
在345名批准接受2L axi-cel治疗的患者中，329名接受了白细胞分离术，302名接受了输注。未进行输注的主要原因是疾病进展导致的临床状况恶化。从批准到输注的中位时间为49天，从白细胞分离到输注的中位时间为38天。
ITT队列的中位年龄为62岁；21%的患者年龄≥70岁。在CAR-T批准时，75%的患者处于疾病晚期，31%的患者有≥2个部位的结外受累，61%的患者LDH升高。未输注的患者群体中，大包块疾病、晚期分期、结外受累、LDH升高以及在一线治疗结束时疾病进展的患者比例显著更高。
从一线治疗结束到axi-cel批准的时间≤3个月的患者占75%，3-6个月的占9%，6-12个月的占15%。61%的患者一线治疗方案为R-CHOP，30%为Polatuzumab-R-CHP。11%的患者接受过巩固放疗。一线治疗后疾病状态为CMR的占25%，部分缓解的占29%，疾病稳定的占2%，疾病进展的占44%。
42%的患者需要在白细胞分离术前进行持留治疗，其中大多数接受了全身治疗。97%的患者在白细胞分离术后接受了桥接治疗（60%为全身治疗，23%为放疗，12%为联合治疗）。
疗效
axi-cel输注后最佳总缓解率为86%。在中位随访15.8个月后，输注患者的12个月OS为73.9%。未进行axi-cel输注患者的中位OS仅为1.5个月。输注患者的中位PFS尚未达到，12个月PFS为52.4%。
年龄≥70岁的患者结局相当，其12个月PFS为51.2%。一线治疗的反应与CAR-T治疗后PFS显著相关。一线治疗结束时疾病稳定或进展的患者结局显著差于达到部分缓解或完全缓解后复发的患者。
与三线治疗中的观察结果一致，输注前LDH水平与二线axi-cel后的结局强烈相关。较高的CAR-HEMATOTOX评分与较差的PFS相关；然而，这种效应与输注前CRP水平相关且不具有独立性。在多变量分析中，疾病分期、一线治疗结束时的反应、患者性别以及输注前LDH和CRP水平是PFS的独立显著因素。
输注后1个月存活且无进展的患者中，出现3-4级早期ICAHT的患者结局更差。未观察到风险因素在年龄组之间存在差异效应。未发现静脉到静脉时间与PFS或OS存在关联。此外，未发现患者种族与长期生存存在关联。
毒性结局
任何级别的CRS和ICANS发生率分别为98%和48%，≥3级的发生率分别为5%和18%。88%的患者接受了托珠单抗治疗，61%接受了皮质类固醇治疗，19%接受了阿那白滞素治疗。23%的患者需要入住ICU，但仅8%的患者需要器官支持。1个月时，29%的患者出现≥3级的早期ICAHT。不同年龄组之间的毒性结局相似。12个月时非复发死亡率的累积发生率为6.9%，不同年龄组之间无显著差异。感染是非复发死亡率的主要原因。
讨论与总结
这项针对英国大B细胞淋巴瘤患者二线axi-cel治疗的大型真实世界队列研究，全面评估了其在临床实践中的疗效与安全性。研究结果显示，尽管有42%的患者需要紧急的持留治疗，但输注患者的总体缓解率高达86%，12个月无进展生存率为52.4%，12个月总生存率为73.9%，这些疗效数据与关键的ZUMA-7临床试验结果具有可比性。特别值得注意的是，研究证实了年龄≥70岁的老年患者群体在接受二线CAR-T治疗后，其疗效和安全性结局与年轻患者相似，12个月无进展生存率达到51.2%，这为高龄但仍适合治疗的LBCL患者使用二线CAR-T疗法提供了有力的支持证据。
在预后因素方面，研究识别出多个与较差无进展生存期独立相关的因素，包括晚期疾病分期、男性、对一线治疗无反应、输注前高LDH和高CRP水平。这为临床医生进行患者选择和风险分层提供了重要参考。毒性管理方面，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率与试验数据一致，≥3级的发生率可控，且不同年龄组间毒性谱相似。然而，研究也指出了早期严重血液毒性与较差结局的相关性，以及感染作为非复发死亡主要原因的问题，提示需持续优化支持治疗。
综上所述，这项研究为阿基仑赛在真实世界二线治疗大B细胞淋巴瘤中的应用提供了强有力的有效性及安全性数据，尤其支持其在经过选择的老年患者中的使用。研究结果验证了临床试验的结论在更广泛患者群体中的适用性，并强调了根据疾病负荷、治疗反应和炎症标志物进行个体化患者管理的重要性，对指导临床实践和未来治疗决策具有重要价值。
