编辑推荐：
本文综述了HIV-1感染中存在显著性别差异的生物学机制，重点探讨了X/Y染色体编码基因（如TLR7、KDM6A）和性类固醇激素（雌激素、雄激素、孕激素）如何调控抗病毒免疫反应，影响疾病进程、病毒库形成以及对联合抗逆转录病毒治疗(cART)的响应。文章强调了理解这些差异对于开发性别特异性预防、治疗及功能性治愈策略的重要性，呼吁在HIV研究中更多考虑性别作为关键生物学变量。
1 性别、社会性别与HIV
生物学性别通过男性与女性在遗传、激素和生理上的差异，影响包括HIV-1在内的许多疾病的感染风险、进展和治疗。总体而言，女性往往能对病原体产生更强的先天性和适应性免疫反应。然而，这种增强的免疫反应也伴随着更高的免疫激活、持续性炎症以及比男性更高的自身免疫病易感性。在HIV-1研究中，区分社会性别与生物学性别至关重要，两者通过不同机制影响健康。本文重点关注由性类固醇激素和X、Y染色体编码基因介导的生物学机制。
HIV-1主要通过CD4受体和共受体CXCR4/CCR5感染T淋巴细胞，也可感染巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞并持续存在。感染后，病毒会建立持续存在的潜伏病毒库，这是HIV-1治愈努力面临的主要挑战之一。尽管男性和女性的免疫系统执行相同的抗病原体功能，但由于X/Y染色体编码基因的差异表达和激素依赖的免疫调节，抗病毒免疫反应存在显著的性别特异性差异。
这些差异在HIV-1感染的多个层面均有体现：在原发性HIV-1感染期间，女性通常表现出较低的病毒载量、较高的CD4+T细胞计数和CD4:CD8比值。然而，在控制病毒复制水平后，女性HIV-1感染者(WLWH)往往比男性感染者(MLWH)表现出更高的慢性免疫激活水平和更快的CD4+T细胞下降速度。流行病学上，在异性传播中，顺性别女性因解剖、激素和微生物等因素的组合而具有更高的HIV-1易感性。在围产期传播中，女性婴儿也比男性婴儿有更高的感染风险。
重要的细胞因子，如I型干扰素(IFN)的产生也存在性别差异。例如，女性浆细胞样树突状细胞(pDC)在受到TLR7配体（如源自HIV-1的单链RNA）刺激后，比男性pDC产生更多的IFNα。这种更强的TLR7信号通路和I型干扰素反应可能有助于女性在抗病毒免疫中观察到的优势。在HIV-1精英控制者（无需cART即可维持病毒检测不到或极低水平的一小部分感染者）中，女性的比例过高，这与女性控制病毒复制的能力更强相一致。
关于HIV-1潜伏库，研究最多的机制之一是雌激素受体1(ERα)的作用，它通过抑制ERα与β-catenin的复合物来抑制HIV-1启动子活性和转录，从而促进潜伏。虽然大多数研究报告WLWH和MLWH的HIV-1病毒库大小相当，但使用单基因组扩增等新技术的更近期数据表明，女性细胞中被HIV-1感染后，具有完整基因组的原病毒更频繁地整合到异染色质富集区域。这些区域由于染色质结构致密而转录抑制，可能有助于更好地控制HIV-1原病毒的潜伏状态。与此一致的是，WLWH的多重剪接细胞相关HIV-1 RNA水平和残余病毒血症水平低于男性，表明整合后对病毒转录的先天免疫控制更严格。此外，表观遗传调控因子（如DNA甲基化）也显示出性别差异，可能有助于观察到的HIV-1潜伏的性别特异性差异。
总而言之，虽然HIV-1研究中越来越多地考虑到性别作为一个重要的生物学变量，但由于已发表研究中性别和/或社会性别代表性不均衡，关于调节HIV-1感染和发病机制的性别特异性因素的数据仍然不足。
2 性染色体编码基因在HIV-1感染中的作用
X或Y染色体编码基因对HIV-1感染表现中性别差异的具体贡献仍未得到充分理解。本文回顾的可能导致性别差异的主要因素包括：女性细胞中第二条X染色体失活(XCI)的逃逸、男性细胞中Y染色体编码同源蛋白的功能特异性以及Y染色体单倍群的影响。
2.1 女性XX基因型的后果
由于女性细胞有两条X染色体，其中一条会失活(XCI)以平衡X编码基因的剂量。然而，失活X染色体上的一些基因可以逃逸XCI，因此从两条X染色体上表达，导致这些基因的基因和蛋白质表达更高。这包括可以增强女性细胞抗病毒免疫力的免疫相关基因的增强表达。
2.1.1 调控I型干扰素信号通路的X染色体编码基因
TLR7
Toll样受体7(TLR7)识别病原体的病原体相关分子模式(PAMPs)。TLR7已被证明可以逃逸XCI，导致一些XX细胞中的双等位基因表达。具有双等位基因TLR7表达的女性pDC中较高的TLR7基因和蛋白表达，导致TLR7刺激后比女性单等位基因和男性pDC产生更强的I型干扰素反应。更强的TLR7信号通路可能有助于观察到的女性在抗病毒免疫中的偏倚。TLR7功能增强与女性HIV-1潜伏库尺寸较小相关。此外，TLR7激动剂能够诱导CD4+T细胞中潜伏HIV-1病毒库的激活，同时激活抗病毒T细胞和NK细胞反应，代表了减少HIV-1感染者(PLWH)潜伏库大小的潜在有希望的免疫治疗策略。
TLR8
类似于TLR7，TLR8识别感染源表达的PAMPs并诱导先天免疫反应所需的细胞因子产生。TLR8由T细胞表达，并已被证明可以增强TCR信号通路，同时也能逆转源自PLWH的感染CD4+T细胞中的HIV-1潜伏。TLR8刺激导致NF-κB信号激活，从而重新激活HIV-1转录，并诱导TNFα产生，进而激活邻近的潜伏感染CD4+T细胞。与LRAs结合时，TLR8刺激既能“休克”潜伏病毒，也能“杀死”感染细胞，使其成为旨在减少HIV-1病毒库策略的潜在候选者。
IRAK1
白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)是TLR通路下游的关键信号分子。在HIV-1背景下，IRAK1已成为先天免疫激活和炎症信号传导的重要调节因子。IRAK1的XCI逃逸可能导致女性细胞中IRAK1表达更高，并有助于描述的女性细胞对HIV-1更强的I型干扰素反应。抑制IRAK1可以阻断TLR8信号传导后的促炎细胞因子产生，表明IRAK1是减少HIV-1感染中免疫激活的潜在靶点。
TASL/CXorf21
TASL是TLR信号传导中的一个必需适配器，与SLC15A4相互作用，是TLR7、TLR8和TLR9下游IRF5激活所必需的，导致I型干扰素和促炎细胞因子的诱导。在小鼠中，Tasl基因已被证明在免疫细胞中逃逸X染色体失活。在人类中，TASL表现出女性偏向的表达模式。TASL基因剂量增加与TLR7-IRF5信号增强和I型干扰素反应升高有关，这种机制与系统性红斑狼疮等自身免疫病的性别偏倚免疫激活和易感性有关。这些发现支持TASL通过X染色体基因剂量效应导致先天免疫信号传导的性别差异。
DDX3X
DDX3X是DEAD-box RNA解旋酶家族成员，在HIV-1感染中与病毒RNA结构和蛋白质相互作用，调节转录、RNA输出、翻译和病毒粒子组装等过程。DDX3X抑制剂已被提出作为一类新型宿主导向的抗病毒药物。最近的研究表明，女性来源的pDC中DDX3表达水平更高，可能由于逃逸XCI，并且它能促进女性pDC在TLR7刺激后产生更高水平的IFNα，表明其对HIV-1先天免疫反应的性别差异有潜在贡献。
2.1.2 调控T细胞功能的X染色体编码基因
FOXP3
FOXP3是X染色体编码的转录因子，调节调节性T细胞(Treg)的发育和功能。尽管FOXP3位于X染色体上，但由于雄激素受体激活的增强表达，男性在CD4+和CD8+T细胞中显示出更高的FOXP3 mRNA水平。FOXP3表达与HIV-1疾病进展有关。例如，FOXP3+CD8+T细胞与HIV-1疾病进展相关，在未经治疗的CD4 T细胞计数低的PLWH中，FOXP3双阴性(DN) T细胞水平持续升高。这些数据表明，受激素和表观遗传机制影响的FOXP3表达的性别依赖性调节可能有助于HIV-1感染期间FOXP3+ T细胞亚群的不同扩增。
CXCR3
CXCR3是主要在CD4+和CD8+T细胞上表达的趋化因子受体。CXCR3与趋化因子IP-10(CXCL10)结合已被证明可通过促进激活和肌动蛋白重塑来增强静息CD4+T细胞中的潜伏HIV-1感染，从而促进病毒进入和整合。CXCR3表达和下游信号传导可能受性别特异性因素影响，这些性别差异可能影响不同免疫细胞亚型（包括记忆亚群）上CXCR3表达的强度和动态，从而对针对HIV-1的抗病毒T细胞免疫和抗体反应产生潜在影响。
XIAP/xIAP
X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)调节T细胞激活、存活和对凋亡的易感性。较高的XIAP表达在经历快速疾病进展的PLWH中观察到，并且XIAP可能通过延迟CD4+T细胞凋亡来支持HIV-1病毒复制。XIAP的抗凋亡作用和细胞存活支持也可能通过增强潜伏HIV-1感染细胞的存活来促进HIV-1的长期持续存在。
KDM6A/UTX
KDM6A(UTX)是一种X染色体编码的组蛋白去甲基酶，催化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me2/3)的去甲基化，促进染色质可及性和转录激活。UTX已被证明在女性细胞中逃逸XCI，因此可能以性别特异性方式调节HIV-1复制和抗病毒免疫。在HIV-1复制背景下，UTX已成为病毒转录和潜伏的潜在关键表观遗传调节因子。UTX可通过调节HIV-1 LTR处的染色质来促进HIV-1基因表达。同时，女性细胞中更高的UTX表达增强了Ifng、Gzmb和Prf1基因座的转录，这与女性NK细胞增强的效应功能相关。因此，UTX可能是一把双刃剑，一方面通过增强染色质可及性促进HIV-1原病毒转录，另一方面同时促进靶向病毒感染细胞的细胞毒性免疫细胞的抗病毒效应功能。
2.2 男性XY基因型的后果
与X染色体相比，Y染色体对HIV-1发病机制的贡献仍知之甚少。
Y染色体单倍群
遗传研究表明，Y染色体的变异（以Y染色体单倍群为特征）可能导致HIV-1疾病结局的变异性。Y染色体单倍群I(hg-I)与MLWH中更快速的艾滋病进展、HAART治疗下病毒抑制延迟以及更高的艾滋病定义性疾病频率相关。
Y染色体编码的非编码RNA
Y染色体编码许多非编码RNA，包括长链非编码RNA(lncRNA)、微小RNA(miRNA)和环状RNA(circRNA)。尽管常染色体lncRNA与HIV-1复制和发病机制有关，但迄今为止尚未描述在HIV-1复制、潜伏、病毒库形成和持续存在或抗病毒免疫反应中起作用的Y连锁lncRNA。
UTY/KDM6C
UTY蛋白由KDM6C基因编码，是免疫细胞中表达的X连锁UTX(KDM6A)基因的旁系同源物。虽然UTX作为活性H3K27me3去甲基酶发挥功能，诱导转录激活，但UTY由于其催化结构域的改变而表现出降低的催化活性。尽管如此，UTY保持其染色质结合能力并参与转录调控。在男性细胞中，UTY和UTX共表达，而女性细胞包含两个UTX拷贝，导致H3K27甲基化模式的性别特异性差异和表观遗传差异。
KDM5D/SMCY/JARID1D
赖氨酸特异性去甲基酶5D(KDM5D)蛋白由Y染色体上的KDM5D基因编码。KDM5D是一种组蛋白去甲基酶，可去除激活性的H3K4me3和H3K4me2标记，诱导转录抑制。由于HIV-1转录和潜伏受HIV-1启动子处H3K4甲基化的影响，KDM5D可能对HIV-1潜伏和再激活有影响。
Y染色体嵌合体缺失
几项研究描述Y染色体可在男性体细胞中丢失，这一过程称为Y染色体嵌合体缺失(mLOY)。mLOY在老年男性中更常见，并且与免疫衰老有关。重要的是，mLOY已在CD4+和CD8+T细胞中观察到，并与转录失调和免疫反应受损有关。这些发现提供了重要证据，表明Y连锁基因有助于男性的免疫调节，并提出了mLOY可能影响男性HIV-1疾病进展、免疫激活和病毒库动态的可能性。
总而言之，很少有研究探讨Y染色体基因在调节病毒复制和抗病毒免疫（包括HIV-1）中的作用。这一领域显然是一个研究不足的领域，需要未来的研究。
3 性类固醇激素的免疫调节在HIV-1感染中的作用
激素是由内分泌系统产生的信号分子，性类固醇激素可以调节多种生理过程，如性发育、生殖功能、第二性征，以及代谢和免疫功能。虽然女性和男性产生相同类型的激素，但性类固醇激素在浓度和时间模式上存在显著差异，雌激素、孕激素和雄激素是血液中主要的性类固醇激素。
3.1 雌激素介导的效应在HIV-1发病机制中的作用
雌激素是免疫功能的重要调节因子，并在HIV-1发病机制中得到了广泛研究。在HIV-1发病机制背景下，雌二醇已被证明可抑制PBMC中的HIV-1复制。从机制上讲，E2通过阻止β-catenin和ERα与HIV-1启动子的结合来抑制HIV-1 LTR转录。此外，激素浓度是雌激素对HIV影响的决定性因素。与月经周期增殖中期（较低浓度）相对应的雌二醇和孕激素水平与HIV-1转录增加相关，而分泌中期典型的高浓度则减少病毒整合。雌激素还直接调节与HIV-1控制相关的先天免疫反应。雌二醇调节pDC中的IRF5表达，女性中观察到较高的IRF5水平，与IFN-α产生呈正相关。此外，跨性别男性中雌激素水平的降低与pDCs的IFN-α产生减少有关。除了这些对HIV-1复制的直接和免疫介导效应外，雌激素信号传导还被认为会影响HIV-1潜伏和持续存在。雌二醇可以抑制CD4+T细胞中HIV-1的潜伏逆转和原病毒再激活，与男性相比，女性细胞的抑制作用更强。同一项研究中，WLWH表现出比MLWH更小的总可诱导HIV-1 RNA病毒库。纵向HIV-1病毒库分析进一步揭示了病毒库动态的性别特异性差异：接受cART治疗的WLWH中总HIV-1 DNA下降更慢，而转录活跃的HIV-1 RNA+病毒库在绝经后WLWH中增加，提示雌激素戒断可能在病毒库再激活中起作用。
3.2 孕激素介导的效应在HIV-1发病机制中的作用
孕激素(P4)以其在女性妊娠中的作用而闻名；然而，它在男性生理中也扮演重要角色。孕激素浓度在整个生命周期中变化，并且通常在女性中高于男性。研究孕激素对HIV-1感染和发病机制影响的有限，但一些研究表明孕激素水平与某些女性HIV-1易感性增加有关。从机制上讲，孕激素可以诱导人宫颈CD4+T细胞上HIV-1进入受体CD4、CCR5和CXCR4的上调。孕激素还被认为通过上调炎性细胞因子和趋化因子以及下调抗凋亡途径来增强HIV-1获得风险，从而增强感染细胞中的HIV-1复制。因此，月经周期的孕激素高峰黄体期可能为HIV-1获得创造一个潜在的易感窗口。此外，先天、体液和细胞介导的免疫反应在月经中期也受到更多抑制，以促进可能的受精卵着床，从而成功启动妊娠，这可能进一步促进该阶段的病毒传播和HIV-1获得。
3.3 雄激素介导的效应在HIV-1发病机制中的作用
雄激素是主要的男性性激素，但在女性中也以低于男性的水平存在。雄激素信号传导通过雄激素受体(AR)介导，AR是一种由X染色体编码的核激素受体，由多种免疫细胞类型表达，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞。多项小鼠研究已确定受雄激素调节的性别偏倚免疫细胞分布和基因表达模式。这些小鼠研究最近得到了接受雄激素性别肯定激素治疗(GAHT)人群研究的补充。基于雄激素的GAHT在跨性别男性中诱导了与顺性别男性观察到的相似的免疫细胞谱转变。此外，基于雄激素的GAHT影响了跨性别男性的免疫细胞功能。例如，与开始GAHT前的水平相比，跨性别男性中pDC以及单核细胞对TLR7刺激的IFNα反应下调。
男性雄激素水平随年龄增长而下降，但在MLWH中这种下降被描述为加速。多项研究表明MLWH的睾酮水平降低，导致性腺功能减退症患病率高。HIV-1感染还被描述为改变WLWH的雄激素水平和性激素结合球蛋白(SHBG)浓度，导致循环雄激素和雌二醇水平降低并伴随SHBG水平升高，从而与未感染HIV-1的女性相比，生物可利用的性类固醇激素减少。雄激素的免疫抑制效应，包括降低T细胞激活和炎性细胞因子产生，表明雄激素信号传导可能通过调节T细胞激活阈值、炎性细胞因子产生和免疫耗竭来影响HIV-1发病机制，而不是直接调节病毒转录。
4 结论
生物学性别通过性染色体编码基因和性激素对免疫功能的综合作用影响HIV-1易感性、疾病进展和病毒持续存在。女性通常表现出更强的抗病毒免疫反应，其特征是增强的先天免疫感知，尤其是pDC中TLR7依赖的I型干扰素反应。在HIV-1感染中，这种增强的抗病毒免疫力与感染早期较低的病毒载量、较高的CD4+T细胞计数和CD4:CD8比值以及WLWH中增强的免疫激活和炎症有关。女性性别还进一步与对病毒持续存在的更优控制相关，包括雌激素介导的HIV-1转录抑制、cART治疗下较低的残余病毒血症和细胞相关HIV-1 RNA。相比之下，男性表现出由雄激素信号传导驱动的免疫特征，包括更高频率的单核细胞、NK细胞和调节性T细胞，增强的FOXP3表达，较弱的TLR7依赖性I型干扰素反应，以及较高的残余HIV-1转录和病毒血症水平。雄激素介导的免疫抑制还可以抑制T细胞激活和炎症反应。总之，这些性别特异性效应反映了抗病毒控制与免疫激活之间的平衡，塑造了HIV-1发病过程和病毒持续存在，对治愈策略的设计具有重要意义。
