《Scientific Reports》：Studies on intellectual disability identify variants in established genes as well as confirm candidature of new genes
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本研究针对智力障碍（ID）这一神经发育障碍，通过对近亲结婚家系的患者进行外显子测序和变异筛选，旨在拓展ID的遗传学病因。研究人员在四个家系中鉴定出涉及UFSP2、ATP13A2、QPCTL、WDR62和FMO4基因的双等位基因新变异，其中QPCTL被确定为ID的新候选基因。结果不仅证实了已知基因，还强化了FMO4与ID的关联，并揭示了小型近亲家系中存在的家族内遗传异质性，为ID的分子诊断和机制研究提供了新线索。
在生命科学的浩瀚图景中，智力障碍（Intellectual Disability, ID）如同一片尚未完全解密的迷雾。它是一种神经发育障碍，患者在出生时便表现出认知和适应性行为方面的缺陷，给个人、家庭乃至社会带来长期挑战。尽管科学家们已通过遗传学研究识别出数百个与ID相关的基因，但其病因仍高度异质——这意味着许多病例的遗传根源尚未明确。更棘手的是，在临床实践中，尤其是近亲结婚（Consanguinity）的家系中，ID的诊断和分子表征往往面临巨大困难，因为传统的基因筛查方法可能无法捕捉到所有致病变异，而家族内不同成员有时会呈现出迥异的表型，这种现象被称为家族内遗传异质性。
为了拨开这层迷雾，深入探索ID的遗传学基础，一个研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项研究。他们聚焦于多个来自近亲结婚家庭的ID患者，试图通过现代基因组学技术，系统性地寻找致病变异，并评估新基因的候选性。这项研究不仅旨在确认已知基因的致病角色，更希望发现新的ID关联基因，从而丰富我们对这一疾病遗传架构的理解，为未来的精准诊断和治疗靶点开发铺平道路。
研究人员开展这项工作的核心手段包括几个关键步骤。首先，他们对选定的患者进行了外显子测序（Exome Sequencing），以获取其基因组中蛋白质编码区域的信息。接着，他们运用生物信息学方法对测序数据进行过滤，主要筛选出群体等位基因频率低于0.01的罕见变异，并重点关注所有外显子区及剪接位点的变异。为了验证变异与疾病的共分离关系，他们采用了等位基因特异性PCR（allele-specific PCR）和桑格测序（Sanger Sequencing）对家系成员进行分离分析。此外，为了从功能层面探索候选基因，研究还从小鼠脑组织中合成cDNA，进行了相关基因的表达分析。研究的样本来源于四个存在近亲结婚背景的ID患者家系。
临床评估与基因发现
通过对四个家系患者的临床评估，研究发现他们表现出不同程度的认知障碍。其中两个家系的患者除了ID外没有其他明显表型，而另外两个家系的患者还伴有癫痫等其他病症。在基因层面，研究人员取得了关键发现：在PKID01家系中，一个已知的UFSP2基因纯合错义变异被发现与疾病表型共分离。更重要的是，他们在其他三个家系的患病个体中，鉴定出了四个新的双等位基因变异（biallelic novel variants），这些变异类型包括错义（missense）、移码（frameshift）和无义（nonsense）变异，涉及的基因分别是ATP13A2、QPCTL、WDR62和FMO4。
新候选基因与已知基因的强化关联
在这些发现中，QPCTL基因的变异指向了一个全新的ID候选基因。同时，在FMO4基因上发现的纯合变异，使得该研究成为了文献中报道的第二个携带此基因纯合变异的ID家系，从而大大强化了FMO4作为ID候选基因的证据。
结论与意义
本研究成功扩展了智力障碍的遗传学病因。它不仅确认了UFSP2等已知基因的致病性，更重要的是将QPCTL确立为新的候选基因，并显著加强了对FMO4基因与ID关联的支持。研究揭示的家族内遗传异质性现象，凸显了即使在小型近亲结婚的核心家系中，对ID进行精确分子表征所面临的复杂性。这一发现提醒临床遗传学家和研究人员，在分析家系数据时需要考虑遗传异质性的可能。综上所述，该工作为理解ID的遗传多样性贡献了有价值的新数据，为后续的功能研究和潜在的诊断应用提供了新的基因靶点，并强调了在复杂遗传疾病研究中深入细致的家系分析的重要性。
