《United European Gastroenterology Journal》：Asymptomatic Walled-Off Pancreatic Necrosis: A Prospective Study of Natural Course and Risk Factors for Intervention
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这篇前瞻性研究聚焦无症状包裹性胰腺坏死（WOPN）这一临床管理难题。研究发现，尽管当前指南推荐保守治疗，但仍有近60%的无症状患者在1年内出现症状或并发症而需要干预。WOPN大小是预测干预需求的关键独立因子（OR 1.2），尺寸超过5.6cm的患者风险显著增高。该研究强调了对此类患者进行密切监测的必要性，并提供了基于病灶大小的风险分层策略，对优化临床实践具有重要指导意义。
引言
急性胰腺炎中，约20%的病例会发展为胰腺坏死等严重并发症，显著增加发病率和死亡率。修订后的亚特兰大分类引入了“包裹性胰腺坏死”（Walled-off Pancreatic Necrosis， WOPN）这一术语，用于描述成熟的、被包裹的胰腺和/或胰周坏死组织集合，其特点是具有明确的壁，包含液化坏死和固体组织碎片。WOPN的管理取决于是否存在症状。对于有症状的WOPN（通常表现为疼痛、感染、胃出口梗阻或胆道梗阻），需要进行干预，包括内镜、放射学或外科引流手术或其组合。然而，对于无症状的WOPN，当前指南强烈提倡保守管理，无论其大小或范围如何。这种做法基于一个前提，即许多无症状的集合可能会自行消退或保持静止状态，不引起显著的临床后遗症。但关于这些无症状集合自然史的数据仍然有限，这影响了临床决策。先前的研究（如Wronski等人和Rana等人的研究）虽提供了初步见解，但存在回顾性研究的潜在偏倚。因此，本研究旨在通过系统研究无症状WOPN的自然史，来填补这一关键知识空白，特别是寻找能够预测最终需要干预（如症状发展或并发症）的临床或放射学因素。
方法
本研究是一项前瞻性观察性研究，时间为2021年9月至2023年10月，地点为印度西部的一家三级护理医院。研究连续纳入了符合以下条件的成年患者：根据修订的亚特兰大分类诊断为急性坏死性胰腺炎（ANP），并在横断面成像（对比增强CT或MRI）上证实存在包裹性胰腺坏死（WOPN）。WOPN的诊断需满足：1) 先前有ANP记录，且CECT记录有胰腺/胰周坏死；2) 存在包裹性集合，并在CECT上显示为低密度集合内的相对高密度内容物，或在T2加权MRI图像上显示内部异质性，或在EUS上显示回声内容物（坏死碎屑的存在通过腹部超声上的回声物质确认）。患者在ANP发作后4-6周内出现WOPN时被纳入。无症状WOPN的定义是：存在成熟（>4周）的包裹性坏死集合，但患者未表现出归因于该集合的症状（即无持续腹痛、发热、胃肠道梗阻或与集合相关的临床恶化）。排除标准包括：未发展为WOPN的ANP患者、有慢性胰腺炎影像学证据、有胰腺恶性肿块（实性或囊性）以及孕妇。胰腺炎的病因根据既定标准确定为酒精性、特发性、胆源性或其他（创伤性、遗传性、代谢性、药物诱导性）。需要干预的症状/并发症定义为：1) 感染；2) 顽固性疼痛（VAS≥3/10）；3) 胃出口/胆道梗阻。患者按照医院标准方案和既定指南进行管理。出院后，患者在最初6个月内每月随访一次，之后每三个月一次。随访期间进行详细的临床评估。腹部MRI在6个月和12个月随访时进行。WOPN的大小由一位经验超过25年的放射科医生在三个维度上测量，并记录最长尺寸。如果出现症状或并发症，则按照标准指南进行重复成像和适当干预。患者被随访至WOPN自发临床消退、需要干预、死亡或从入组起满1年。主要结果是出现需要干预的症状/并发症的无症状WOPN患者比例。次要结果包括预测症状/并发症的因素、症状/并发症发生时间、干预的不良事件、WOPN的临床消退和死亡率。由于无症状WOPN是一种不常见的临床实体，样本量反映了研究期间所有符合条件的连续患者，未进行正式的样本量计算。统计分析使用Stata 16.1进行，包括描述性统计、单变量和多变量逻辑回归、ROC曲线分析以及Kaplan-Meier生存分析。
结果
在研究期间，234名患者因急性坏死性胰腺炎入院。其中93人（39.7%）发展为胰腺液体积聚（PFC），其中58人（62.3%）发展为急性坏死性集合并接受保守治疗，35人（37.6%）发展为成熟的WOPN需要干预。最终，54名基线时无症状的WOPN患者（42名男性；平均年龄37.7±10.2岁）被纳入研究并随访12个月，无失访。胰腺炎病因为：酒精性34例（62.9%）、特发性11例（21.1%）、创伤性3例（5.77%）、胆结石2例（3.85%）、药物诱导2例（3.8%）、高甘油三酯血症和PRSS1突变各1例。WOPN基线中位尺寸（最长维度）为7.25 cm（IQR 4.5–10）。WOPN部位为胰头、体、尾和钩突的分别有17例（31.4%）、24例（44.4%）、9例（16.6%）和4例（7.4%）。
在随访期间，32名患者（59.2%）出现了需要干预的并发症，包括感染（12例）、顽固性疼痛（10例）、梗阻性黄疸（2例）和囊内出血（2例）。另有6例（11.1%）患者出现自发破裂入胃肠道，由于集合引流不完全也需要干预。大多数出现症状和/或并发症的患者成功通过内镜超声（EUS）引导下透壁引流（使用全覆膜自膨式金属支架或多个塑料支架）治疗（22例）。8例患者仅通过经皮引流管理，2例患者需要外科引流和开放式坏死组织清除术。所有接受经皮或外科引流的患者均有感染集合的迹象，且无法通过内镜引流。出现症状/并发症需要干预的患者，其WOPN平均尺寸从基线时的9.28±3.9 cm增加到干预时的12.29±3.5 cm。13名（40.7%）患者在引流后出现感染迹象，均通过保守治疗处理。WOPN消退后的MRI与MRCP检查显示，5/32例（15.6%）患者胰管正常，6例（18.7%）可见部分断裂，21/32例（65.6%）观察到胰管断开（DPD）。对于DPD患者，透壁支架被留在原位，在12个月随访中未观察到支架移位。胰管正常及部分断裂但成功经乳头桥接渗漏的患者保持无症状。有1例死亡，继发于脾动脉假性动脉瘤大出血。
22名患者（40.7%）在12个月的观察期内未出现任何并发症，其中8例（14.8%）患者的WOPN完全消退。在其余14名未出现症状或并发症的患者中，WOPN平均尺寸在12个月内从7.52±1.3 cm下降到3.14±1.9 cm。比较需要干预的症状/并发症患者与保守治疗的无症状患者，基线时WOPN的平均尺寸在前者中显著更大（9.28 cm vs. 6.01 cm，p=0.003）。ROC曲线分析显示，WOPN尺寸预测最终需要干预的症状/并发症的曲线下面积（AUC）为0.7081（95% CI 0.56–0.79）。尺寸截断值>5.6 cm预测干预需求的敏感性为88.5%（95% CI 69.8%–97.6%），特异性为54%（95% CI 27.5%–66.1%），阳性预测值为60.5%（95% CI 43.4%–76%），阴性预测值为81.2%（54.4%–96%）（约登指数=0.420）。单变量和多变量逻辑回归分析（针对基线CTSI评分和病因进行调整）表明，就诊时WOPN的尺寸是预测症状/并发症发展需要干预的独立因素[多变量调整后OR 1.2（1.01–1.4），p=0.011]。Kaplan-Meier生存分析估计了无症状WOPN患者出现症状/并发症的时间。中位并发症时间为144天（95% CI 0.35–0.66）。3个月时保持无症状的概率为60%（95% CI 0.45–0.78），6个月时为46%（95% CI 0.31–0.60）。大多数并发症（48.15%）发生在基线成像后的0-3个月内，11.1%发生在3-6个月内，6-12个月内未发生。进一步按尺寸分层分析显示，基线时WOPN尺寸较小的患者出现症状/并发症的比率最低，在整个观察期内保持无症状的概率最高（χ2=12.5，p=0.0029）。
讨论
无症状WOPN因其自然史缺乏可靠信息而成为治疗难题。本研究中，40%的患者在12个月的随访期内保持无症状，而60%的患者在中位时间144天内需要干预。基线时WOPN的尺寸可预测需要干预的症状/并发症的发展，尺寸截断值5.6 cm的敏感性为88.5%，特异性为54%。本研究结果与先前一些研究（如Wronski等人和Patra等人的研究）显示的较低干预率有所不同，但与另一项纳入更严重疾病表型患者的研究结果（70%干预率）有相似之处。差异可能源于研究人群的疾病严重程度不同。本研究中，感染是最常见的并发症，且大多数并发症发生在最初100天内，这强调了在无症状WOPN形成后的初始阶段需要进行严密监测。尽管大多数并发症可以通过内镜方式处理，但研究也报告了一例因动脉假性动脉瘤导致消化道大出血而死亡的罕见病例，这提示了保守治疗的风险，尽管此类血管并发症通常可以通过血管栓塞和内镜引流联合成功处理。关于WOPN尺寸预测价值的文献存在争议。本研究支持较大尺寸（>5.6 cm）与更高干预风险相关，这与Jagielski和Kumar等人的发现一致，但与Rana等人的研究不同。本研究的优势在于其前瞻性设计、严格的纳入标准和细致的随访。局限性包括单中心设计可能限制结果的普遍性、对“无症状”定义依赖于患者主观报告、缺乏对照组、研究队列中酒精性胰腺炎占主导（65%）、未系统定量评估内部坏死碎屑负担、样本量小可能不足以清晰定义所有预测因素，以及模型的预测特异性较低。尽管如此，本研究提出的高敏感性尺寸截断值（>5.6 cm）为识别高风险患者提供了有效的筛查工具。
结论
本研究为无症状包裹性胰腺坏死（WOPN）的管理讨论提供了有价值的数据。虽然相当一部分患者（40%）在12个月内保持无症状，但大多数患者（60%）需要干预，凸显了此疾病的动态性。WOPN尺寸是预测干预需求的独立关键因素。研究建议采用基于风险的选择性监测策略：对于大集合（≥5.6 cm）的患者，建议在初始检测后第2、4、6周进行临床评估，之后每月一次直至6个月，并在第2周和6周进行影像学评估，之后每3个月评估一次；对于小而稳定的集合（<5.6 cm），建议每3个月进行一次临床评估，仅当症状出现或有临床怀疑进展时才进行影像学检查。未来需要大规模、多中心的前瞻性研究来完善管理策略、确定最佳干预时机并制定预测疾病进展的客观标准，以最终改善这一具有挑战性的临床场景中的患者预后。
