《The FEBS Journal》：Interactions between small leucine-rich proteoglycans and proteases: implications for tissue homeostasis and pathology
编辑推荐：
本文系统回顾了富含亮氨酸小蛋白聚糖（SLRPs）与细胞外基质（ECM）中关键蛋白酶（如MMPs、ADAMTS）间的双向交互作用，阐释了这种互作如何精密调控胶原纤维生成、生长因子信号与免疫响应，从而维持组织稳态。文章进一步揭示了在纤维化、癌症及慢性炎症等病理状态下，蛋白酶异常切割SLRPs生成生物活性片段，导致ECM重构失调、免疫激活及疾病进展的分子机制，并探讨了相关通路和靶点作为新型诊断标志物与治疗策略的潜力。
概述
富含亮氨酸小蛋白聚糖（Small leucine-rich proteoglycans， SLRPs）是细胞外基质（Extracellular matrix， ECM）中不可或缺的调节者。它们不仅是维持组织结构和生物力学特性的关键，更是动态信号网络的活跃参与者。近年来，SLRPs与蛋白酶（主要是基质金属蛋白酶MMPs和解整合素金属蛋白酶ADAMTS）之间的“双向对话”日益受到关注。这篇综述旨在深入解析SLRPs既是蛋白酶底物又是其活性调节者的双重角色，阐明这种相互作用在生理和病理过程中的核心作用。
SLRP的结构与功能全景
SLRP家族庞大，根据序列同源性、亮氨酸重复序列（Leucine-rich repeats， LRRs）的组织方式和糖基化模式，可分为五大类（I-V类），共包含18个成员。它们共有的LRR结构域形成弯曲的螺线管，是与胶原、生长因子及细胞表面受体特异性结合的基础。其附着的糖胺聚糖（Glycosaminoglycan， GAG）链（如硫酸皮肤素、硫酸软骨素或硫酸角质素）则进一步调节其基质结合能力和对蛋白酶的敏感性。
SLRPs的功能多样且关键：
- 1.
胶原结合与基质组织：以核心蛋白聚糖（decorin）和lumican为代表的SLRPs，通过与胶原纤维特定位点结合，精确调控胶原纤维的直径、间距和横向组装，这对角膜、肌腱、皮肤等组织的有序结构和机械性能至关重要。这种结合也影响SLRPs自身对蛋白水解的易感性。
- 2.
生长因子信号调节：SLRPs能“扣押”或“呈递”生长因子，从而精细调控细胞增殖、分化和修复。例如，decorin是转化生长因子-β（Transforming growth factor-β， TGF-β）的天然抑制剂，能中和其促纤维化活性。蛋白酶切割会改变SLRPs与生长因子的结合能力，从而动态影响下游信号。
- 3.
受体酪氨酸激酶与免疫传感器的调控：SLRPs能内源性调控多种受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases， RTKs），如EGFR、IGF-IR等，影响细胞存活和迁移。更重要的是，像biglycan和decorin这样的SLRPs，当其从ECM中释放或经蛋白酶切割后，可作为损伤相关分子模式（Damage-associated molecular patterns， DAMPs），通过激活Toll样受体（Toll-like receptors， TLRs， 如TLR2/4）来启动或调节无菌性炎症反应。
ECM动态中的关键蛋白酶
ECM的降解与重塑主要由三大类蛋白酶主导：基质金属蛋白酶（MMPs）、ADAMTS家族蛋白酶以及丝氨酸蛋白酶。
- •
MMPs：这是一类锌依赖性内肽酶，能直接切割多种SLRPs。例如，decorin是MMP-2， -3， -7， -12的底物；lumican可被MMP-14（MT1-MMP）处理。
- •
ADAMTS蛋白酶：这类多结构域蛋白酶，特别是ADAMTS-4和-5（被称为聚集蛋白聚糖酶），主要负责降解aggrecan等大型蛋白聚糖。在软骨降解过程中，它们也会参与fibromodulin等II类SLRPs的切割，形成有序的蛋白酶级联反应。
- •
丝氨酸蛋白酶：虽然直接切割SLRPs的证据不多，但丝氨酸蛋白酶（如纤溶酶）可通过激活前体MMPs（pro-MMPs）间接促进SLRPs的降解，并塑造促炎微环境。
SLRPs：既是底物，又是调节者
SLRPs与蛋白酶的关系是双向且动态的，构成了一个精密的反馈调节系统。
作为蛋白酶底物：特定的蛋白酶切割会在SLRPs的特定位点产生具有新功能的生物活性片段。例如：
- •
Decorin：被MMP-2， -3， -7， -12切割后，其抑制TGF-β的能力减弱，可能释放出促纤维化信号。巨噬细胞来源的MMP-12切割decorin产生的“MayDay”片段，具有趋化活性。
- •
Biglycan：其成熟过程需要BMP-1/mTLL1的初始切割。随后，在炎症组织中，MMP-9和MMP-12可将其进一步切割，产生一个被称为BGM（序列：344YWEVQPATFR353）的具有强效促炎活性的新表位片段。
- •
Lumican和Fibromodulin：在软骨组织中，MMP-13和ADAMTS-4/5可对其进行协调性切割，产生的片段在骨关节炎（Osteoarthritis， OA）病变软骨中积累，是软骨破坏的标记。
作为蛋白酶活性的调节者：完整的SLRPs也能调控蛋白酶的表达和活性。
- •
Decorin：通过稳定胶原纤维，物理性限制MMPs接近其切割位点，从而保护ECM。它还能调节炎症相关蛋白酶的表达。
- •
Lumican：其糖基化形式能直接与MMP-14的催化结构域结合，抑制其活性高达98%，从而保护胶原免受降解。
- •
Fibromodulin：其硫酸化的N末端能招募MMP-13到胶原纤维表面，聚焦酶活性；而该结构域被MMP-13切割后，又反过来减少进一步的招募，形成一个负反馈环。
生理与病理中的核心作用
皮肤伤口愈合：SLRPs的表达和加工在修复过程中被精细调控。Decorin通过保护胶原和上调MMP-1/3发挥抗纤维化作用，其在瘢痕疙瘩中表达下调。Biglycan的成熟需要BMP-1的加工，该过程缺陷会损害正常愈合。Fibromodulin在胎儿无瘢痕愈合中起关键作用，而lumican则通过整合素信号促进成纤维细胞收缩和组织修复。
骨骼发育：Biglycan通过其蛋白核心和GAG链增强BMP-2/4信号，促进成骨细胞分化。Fibromodulin在生长板软骨细胞中表达，其被MMP-13切割是软骨细胞肥大化过渡的早期标志。Lumican则通过整合素α2β1和ERK信号促进成骨细胞存活和分化。
癌症中的双重角色：SLRPs在肿瘤微环境中扮演着“亦敌亦友”的复杂角色。
- •
促癌作用：Biglycan在多种癌症中过表达，其MMP-9切割产生的片段可作为DAMP激活TLR2/4和NF-κB通路，促进炎症、血管生成和免疫逃逸。
- •
抑癌作用：Decorin作为内源性肿瘤抑制剂，能结合并下调EGFR、Met等RTK，诱导细胞周期抑制蛋白p21。然而，其在肿瘤微环境中常被MMP-9降解，导致功能丧失。
- •
矛盾作用：Lumican通常通过抑制MMP-14来稳定ECM、抑制肿瘤细胞侵袭，但在某些背景下也可能促进转移。
慢性炎症：释放或切割产生的SLRP片段是强大的内源性危险信号。特别是biglycan片段，能通过TLR2/4激活ROS产生和NLRP3炎症小体，强烈促进IL-1β等促炎细胞因子的产生，在类风湿关节炎、动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性炎症疾病中推波助澜。
结论与展望
SLRPs与蛋白酶的相互作用是ECM动态平衡的核心调节器。在生理状态下，这种相互作用确保了有序的组织重塑和信号传递。而在病理条件下，蛋白酶活性的失调导致SLRPs异常切割，产生的生物活性片段会驱动ECM破坏、慢性炎症和组织纤维化/癌变的恶性循环。深入理解特定SLRP-蛋白酶对的相互作用机制，不仅为纤维化、骨关节炎、癌症等多种疾病提供了新的生物标志物（如biglycan的BGM片段），也为开发靶向该互作网络的治疗策略（如增强保护性SLRP功能、抑制有害SLRP片段产生或阻断其受体信号）开辟了充满希望的新途径。
