《FEBS Letters》：Mechanisms of IgE-mediated food allergy and the role of allergen-specific B cells
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这篇综述系统梳理了IgE介导食物过敏的机制研究进展，重点关注了B细胞的双重角色：既通过产生特异性IgE驱动过敏反应，又通过分泌调节性细胞因子（如IL-10）和产生阻断性抗体（如IgG4）参与免疫耐受的形成。文章强调了黏膜屏障、免疫细胞互作在过敏发生与天然耐受（NT）或免疫治疗诱导耐受中的关键作用，并探讨了过敏原特异性免疫疗法（AIT，如OIT/EPIT）对B细胞表型和功能的调控，为精准诊断和开发新型疗法提供了重要视角。
摘要
过去几十年，食物过敏发病率显著上升，已成为影响全球约10%人口（尤其是儿童）的重大公共卫生问题。尽管在理解过敏致敏的一般机制方面取得了进展，但实现口服耐受仍是当前研究与治疗面临的主要挑战。这篇综述总结了当前对IgE介导食物过敏的认识，特别聚焦于B细胞（尤其是过敏原特异性B细胞）在疾病与免疫耐受中的双重作用。
IgE介导食物过敏的一般特征
食物过敏是一种临床疾病，可分为IgE介导型、非IgE介导型和混合型。其中，IgE介导型研究最为深入，且与严重甚至致命反应的风险相关。其长期转归因食物种类而异：牛奶、鸡蛋、小麦和大豆过敏在幼儿期较为常见，但部分患儿会随着免疫系统成熟而出现自然耐受（NT）；而花生、树坚果和贝类过敏则倾向于持续存在，并常与更严重的反应（包括过敏反应）相关。地理、文化、饮食习惯和食物加工方式等因素共同影响着全球不同人群的过敏类型和发病率。此外，还存在一些特殊变异类型，如花粉-食物过敏综合征（OAS）和针对红肉中碳水化合物半乳糖-α-1,3-半乳糖（alpha-gal）的过敏。
诊断现状与挑战
诊断仍然依赖于临床病史、皮肤点刺试验（SPT）、血清特异性IgE（sIgE）检测等传统工具的改进版本。虽然SPT和sIgE能有效检测致敏，但其特异性较低可能导致过度诊断。相比之下，嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）特异性高，但结果受评估的过敏原来源影响。口服食物激发试验（OFC）仍是确诊的金标准，但其对患者风险较高。因此，临床迫切需要更准确的诊断测试以减少对OFC的依赖。目前尚无基于B细胞反应或功能的成熟诊断方法。
口服免疫疗法与当前治疗
食物过敏免疫疗法在临床实践中应用相对较少，主要包括口服免疫疗法（OIT）、舌下免疫疗法（SLIT）和表皮免疫疗法（EPIT）。其中OIT应用最广，通常涉及定期摄入从毫克到克级剂量递增的食物过敏原。虽然OIT应用范围广，但可能引发严重过敏反应，因此探索了低剂量OIT等方法以提高安全性。实现永久耐受是治疗的理想目标，但缺乏可靠的耐受生物标志物以及停药后的高复发率是当前挑战。食物过敏的持续耐受机制尚不完全清楚，可能与肠道独特的免疫系统、安全暴露于食物蛋白的难度以及免疫疗法诱导的调节性免疫反应效率较低有关。花生过敏OIT研究最为深入，标准化产品AR101（含300 mg封装花生蛋白）已获批准。OIT成功脱敏与过敏原刺激的效应记忆TH2A细胞减少、嗜碱性粒细胞活化降低、sIgE短暂升高后sIgG4/sIgE比值显著增加以及IgE功能结合能力降低相关。早期干预（如4岁以下儿童）可能更易诱导持续无应答。除了传统疗法，FDA已批准Palforzia（花生蛋白粉）和奥马珠单抗（抗IgE）等药物，其他生物制剂如度普利尤单抗（抗IL-4Rα）等也在研究中。
上皮屏障在食物过敏原致敏中的作用
皮肤和黏膜上皮屏障通过发挥物理、化学和免疫屏障作用，是防御环境因子（包括过敏原）的第一道防线。皮肤屏障功能障碍（如特应性皮炎，AD）与食物过敏相关，这可用过敏原经皮致敏的概念解释。人类皮肤屏障完整性相关基因（如FLG、SPINK5）的突变突出了健康上皮屏障对预防食物过敏的关键作用。此外，EPIT疗法也凸显了皮肤作为诱导免疫耐受的靶器官，其通过朗格汉斯细胞（LCs）和真皮树突状细胞（DCs）捕获过敏原并迁移至皮肤引流淋巴结，促进调节性T细胞（Tregs）反应，从而诱导耐受。
IgE介导食物过敏与耐受中的免疫角色
过敏反应以暴露后快速发作为特征，由IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，导致组胺等炎症介质释放，引发即时症状，随后由2型细胞因子（特别是IL-4、IL-5和IL-13）驱动持续炎症。簇细胞（Tuft cells）在炎症反应中产生IL-25，2型固有淋巴细胞（ILC2s）在上皮源性细胞因子（如IL-33和TSLP）激活下，在食物过敏发展中起关键作用。CD4+T细胞，特别是滤泡辅助性T细胞（Tfh，如产生IL-13的Tfh13），在生发中心记忆B细胞的IgE类别转换中起基础作用。
对食物抗原的耐受是多种协调免疫机制的结果，包括抑制2型免疫反应活性、诱导Tregs、减少B细胞的IgE产生、增加IgA和IgG4抗体产生以及抑制效应T细胞向组织迁移。在黏膜中，需要大量Treg细胞来平衡对每日口服抗原的耐受。主要呈递食物源性抗原的抗原呈递细胞（APCs）主要位于DCs的cDC1亚群中，这些细胞固有地倾向于促进对维持免疫耐受至关重要的Tregs发育。Tregs的扩增是平衡的肠道微环境的结果，其中共生微生物产生的视黄酸和短链脂肪酸等代谢物对该细胞群的维持至关重要。过敏原特异性反应对于疾病和耐受发展都必不可少，耐受个体表现出比过敏儿童显著更高的过敏原特异性Treg细胞频率。
B细胞在IgE介导食物过敏与耐受中的作用
B细胞通过产生过敏原特异性IgE抗体介导食物过敏反应，但也通过产生不同的过敏原特异性抗体同种型以及效应调节机制来调节免疫反应。在非IgE介导的疾病（如嗜酸性粒细胞性食管炎）中，IgG4可能具有致病作用。理解B细胞反应机制有助于深入了解该病的诊断、预后和治疗。
对食物过敏原的体液免疫反应
食物过敏的致敏过程主要发生在胃肠道（GI）上皮，也可通过皮肤发生。花生过敏患者胃肠道和外周血中表达IgE的B细胞更为丰富，IgE类别转换重组（CSR）、浆细胞分化和过敏原特异性IgE产生似乎都发生在胃肠道局部。大多数产生IgE的细胞来源于顺序而非直接的CSR，主要来自IgA或IgG同种型的记忆B细胞，这种顺序类别转换也与更高亲和力的抗体相关。
除了产生sIgE，B细胞还能产生其他同种型抗体，可能具有保护作用。在食物过敏小鼠模型中，过敏原特异性IgG通过FcγRIIB恢复并维持对食物抗原的耐受，其机制涉及肥大细胞和Treg细胞。在IgG同种型中，IgG4与抑制过敏原活性密切相关。其特征包括无法激活补体途径以及Fab臂交换过程，这赋予其双特异性和单价性。虽然sIgG4在食物过敏中的确切作用尚未完全清楚，但多项研究表明其可能与耐受发展相关，特别是在考虑IgE水平时（IgG4/IgE比值）。早期摄入主要致敏食物（如鸡蛋、牛奶、花生）会增加sIgG4水平，并与降低过敏风险相关。此外，sIgG4也与自然缓解或耐受预测相关。功能上，在致敏但耐受的花生过敏儿童及OIT后患者中，清除IgG4会恢复嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化，表明IgG4在预防IgE介导反应中的重要作用。
关于IgA在食物过敏中的重要性，证据不一。IgA缺乏与食物过敏发病率相关，但在某些耐受情况下sIgA浓度升高。肠道sIgA尚不能预测过敏发展或耐受，且sIgA和sIgE的表位特异性不同。
近期研究发现分泌型IgD对2型反应有旁观者效应，既能抑制IgE介导的脱颗粒，也能诱导嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生2型细胞因子。在食物过敏中，牛奶和鸡蛋OIT增加了过敏原特异性IgD反应，且针对鸡蛋成分的sIgD与较低风险的过敏反应相关。但sIgD反应的证据仍不足以得出其保护或增强作用的结论。
B细胞介导耐受的效应机制
由于膳食抗原不断接触免疫系统和上皮细胞，耐受机制对于避免超敏反应至关重要。研究发现，食物过敏中B细胞介导的耐受机制可能受损。在牛奶酪蛋白食物过敏小鼠模型中，肠系膜淋巴结中存在表型为CD5+的产生IL-10的调节性B细胞（Bregs），其能与Foxp3+Treg细胞相互作用，并抑制针对过敏原的IgE介导的过敏反应。支持Bregs作用的是，在牛奶过敏患者中，酪蛋白刺激后产生IL-10的Bregs比耐受组减少。此外，循环B细胞产生IL-8介导的促炎状态与持续性鸡蛋过敏相关。这些发现支持了效应B细胞在维持耐受（尤其是对食物抗原）中的作用，但在抗原特异性及直接或间接机制方面仍存在空白。
过敏原特异性B细胞及免疫疗法对其反应的影响
IgE的CSR更可能来自记忆区室的过敏原特异性B细胞前体的顺序转换。近期两项独立研究发现CD23和IL-4Rα是与IgE胚系转录本相关的标志物，并将此群体定义为产生IgE细胞的前体。在花生过敏个体中，CD23+记忆B细胞在具有较高花生sIgE滴度的患者中更高。在全部循环记忆B细胞中，过敏原特异性B细胞占比极低。因此，由于检测方法的困难和生物材料有限，关于此类细胞的数据有限。少数针对花生和牛奶过敏模型的研究表明，OIT后循环中Ara h 1、Ara h 2和Bos d 9过敏原特异性B细胞频率增加，但这与致病效应无关。单细胞技术揭示，不同过敏个体的过敏原特异性B细胞的抗体反应存在趋同性。最新研究阐明了牛奶OIT对过敏原特异性B细胞反应的影响。OIT后及自然缓解过程中，Bos d 9特异性B细胞的转录谱发生改变，这些变化与脱敏、缓解或自然缓解等特定临床结局相关。其中，与B细胞耐受和边缘区发育相关的标志物（如CD22、TLR9、NOTCH2和IGHD）可能有助于理解持续耐受反应或其失败的机制。除了扩增和转录变化，这些细胞在体液和效应反应功能上也不同，能产生显著更多的过敏原sIgG4以及调节性细胞因子（如IL-10和TGF-β）。关于免疫疗法的效应是针对预先存在的细胞还是新诱导的细胞，以及在单细胞水平上的变化，仍有待进一步研究。
结论与展望
食物过敏的复杂机制及过敏原特异性B细胞的双重作用，既凸显了免疫反应的复杂性，也揭示了靶向治疗干预的潜力。B细胞的可塑性，特别是其在促过敏和调节表型之间切换的能力，是未来研究的一个有趣方向。利用这种可塑性可能催生促进耐受诱导的新型免疫疗法。此外，识别特定的B细胞亚群及其相关生物标志物，可能实现更精准的诊断工具和个性化治疗。随着对微生物组如何影响免疫反应的理解加深，探索肠道细菌与过敏原特异性B细胞之间的相互作用，可能揭示过敏预防和管理的新策略。单细胞技术和多组学方法的进步有望为理解食物过敏中B细胞反应的异质性提供前所未有的见解。
关键要点总结
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B细胞不仅是IgE产生和过敏发生的关键参与者，也是通过IL-10、IgG4、IgA以及可能的IgD调节免疫耐受的重要调节者。
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过敏原特异性IgE产生B细胞及其类别转换重组主要发生在胃肠道黏膜，表明存在部位特异性免疫反应。
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高水平的食物特异性IgG4与过敏的自然缓解和成功的免疫疗法相关，其作为功能性阻断抗体发挥作用，但尚未被确立为生物标志物。
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口服免疫疗法能诱导过敏原特异性B细胞的转录和功能转变，增加IL-10和IgG4的产生，即使在自然缓解病例中也是如此。
