《Human Brain Mapping》：Deep Learning–Based Structural Brain Age Estimation in Bipolar Disorder and Schizophrenia: A Single-Site Pilot Study
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这篇综述性研究利用三维卷积神经网络(3D-CNN)和Grad-CAM技术，深入探讨了双相情感障碍(BD)和精神分裂症(SZ)患者的大脑预测年龄差异(Brain-PAD)，揭示了两种严重精神疾病患者均存在显著的大脑结构加速衰老现象（SZ > BD），并描述了其随年龄增长呈非线性变化的群体轨迹差异与异质性，为理解此类疾病的神经生物学老化进程提供了新的定量影像学标记。
研究背景与目标
大脑年龄预测已成为量化神经生物学衰老的一种重要生物标志物，而大脑预测年龄差异(Brain-PAD)作为预测年龄与实际年龄的差值，与大脑加速衰老显著相关。已有研究表明，精神分裂症(SZ)和双相情感障碍(BD)等严重精神疾病患者常表现出Brain-PAD增高。然而，这两种疾病的Brain-PAD发展过程、群体内的变异性以及其背后的区域驱动因素仍不完全清楚。本研究旨在通过深度学习技术，以健康对照(HC)为基准，探究BD和SZ患者的脑结构老化模式及年龄-群体差异。
研究方法
本研究数据来源于麦克林精神障碍部门临床数据资源库，共纳入438名参与者，包括155名HC、122名BD患者和161名SZ患者。所有受试者均在标准化流程下接受高分辨率三维磁化强度预备梯度回波序列采集结构磁共振成像数据。研究者利用FreeSurfer流程对原始T1加权图像进行预处理，包括运动校正、强度归一化和颅骨剥离。随后，图像被各向同性降采样并标准化后，输入深度学习模型进行分析。
模型核心是一个三维卷积神经网络(3D-CNN)，该网络架构包含五个顺序的3D卷积块，每个块由卷积、批量归一化、ReLU激活和最大池化操作组成。模型专门在HC组数据上进行训练，以建立“健康”衰老轨迹的规范模型，然后将训练好的模型独立应用于BD和SZ患者组，计算其Brain-PAD值。研究使用梯度加权类激活映射(Grad-CAM)技术作为事后可解释性工具，来识别对大脑年龄预测贡献最大的脑区，该技术反映的是模型对输入特征的敏感性，而非直接的神经生物学机制。
除了计算各组Brain-PAD均值，研究者还深入分析了Brain-PAD随年龄变化的轨迹，采用线性交互模型、样条回归和分段回归等方法，检验患者群体是否在年轻时Brain-PAD即已升高，并在中年后与HC轨迹发生分离。此外，还通过方差检验和分位数回归评估了患者群体内的异质性。所有分析均在控制性别、扫描仪类型等协变量后进行，并对多重比较进行了FDR校正。
研究结果
3D-CNN模型在HC组中展现出优异的预测性能，平均绝对误差(MAE)仅为3.05年，皮尔逊相关系数(r)高达0.96。然而，当模型应用于患者组时，预测准确度显著下降，BD组的MAE为8.86年(r=0.51)，SZ组的MAE为9.01年(r=0.48)。这表明模型能很好地捕捉健康大脑的衰老规律，但患者大脑的结构特征与健康轨迹存在系统性的偏离。
计算得到的Brain-PAD在患者组显著升高。BD组的平均Brain-PAD为+4.2±10.2年，SZ组为+6.7±8.7年，均显著高于HC组的+0.7±3.5年。统计比较显示，BD和SZ组与HC组均存在显著差异，且SZ组的效应值大于BD组。同时，患者组Brain-PAD的分布范围更广，显示出更高的个体间异质性。
分析揭示了一个非线性的Brain-PAD发展模式。与HC相比，BD和SZ患者早在成年初期就表现出更高的Brain-PAD值。随着年龄增长，患者组的Brain-PAD轨迹逐渐向HC组靠拢，但在40岁之后，两者再次出现分离，患者组的Brain-PAD表现出更陡峭的负向斜率。分段回归模型也支持了这一发现，即40岁后的负向斜率在BD和SZ组中更为显著。分位数回归表明，这种年龄相关差异广泛存在于Brain-PAD分布的各个分位数中，并非由少数极端个体驱动。总之，BD和SZ表现出“早年升高、中年趋近、晚年再分离”的跨年龄群体轨迹模式，且患者组内部的异质性更强。
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Grad-CAM激活及与Brain-PAD的相关性*
Grad-CAM分析显示，模型在进行年龄预测时，主要关注颞叶和额叶皮层区域，此外初级运动区、全脑激活以及脑室区域也显示出一定的贡献。这种模式在所有组中均存在。组间比较发现，各脑区的平均激活强度组间无显著差异。
当探究区域激活与Brain-PAD值的关联时，发现了疾病特异性模式。在SZ组中，Brain-PAD与全脑(r=0.23, p=0.004)、额叶(r=0.21, p=0.009)和颞叶(r=0.20, p=0.012)的激活水平呈稳健的正相关。然而，在BD组中，这些区域相关均未达到显著性水平，表明其Brain-PAD的升高可能伴随着更为弥散或异质性的神经结构改变模式。HC组则未显示出显著的区域关联。
讨论与结论
本研究验证了SZ和BD患者存在大脑结构加速衰老现象，且SZ的Brain-PAD均值高于BD。这一发现与此前的元分析结果一致。更重要的是，研究发现患者的Brain-PAD轨迹随年龄呈非线性变化，早期升高、中年趋同、晚年再分离的模式，可能反映了疾病累积负担、治疗影响以及潜在的生存者偏倚的共同作用。患者组内更大的Brain-PAD变异性，可能与疾病亚型、发作次数、治疗史（尤其是锂盐使用的潜在神经保护作用）等因素相关。
Grad-CAM作为一种模型可解释性工具，提示颞叶和额叶皮层是模型进行年龄预测时关注的关键区域，这些区域同样在正常衰老和严重精神疾病的病理过程中扮演重要角色。特别是在SZ中，Brain-PAD与这些区域的激活强度呈正相关，可能提示SZ患者的大脑老化模式表现为这些关键脑区“过度衰老”特征的放大。
本研究作为一个单中心初步研究，展示了基于深度学习的规范模型在精神病学研究中的可行性。通过仅在健康数据上训练模型，可以最大程度地减少疾病相关变异对“正常”衰老轨迹建模的污染。研究结果为将Brain-PAD作为衡量严重精神疾病神经生物学衰老的群体水平标志物提供了概念验证。
然而，本研究也存在若干局限性。首先是单中心设计限制了结果的普适性，需要在更大规模、多中心队列中加以验证。其次是样本中高龄参与者数量有限，影响了对晚年大脑老化轨迹的精确刻画。第三，缺乏详细的药物治疗史（尤其是BD患者的锂盐使用情况）数据，无法直接评估治疗对Brain-PAD的影响。第四，尽管Grad-CAM提供了模型注意力图，但应谨慎解释，它反映的是模型敏感性，并非直接的生物学因果机制。最后，由于是横断面研究，观察到的轨迹差异尚不能等同于个体随时间的实际衰老速率，未来需要纵向研究来证实。
综上所述，本研究通过深度学习模型发现并描述了SZ和BD患者大脑结构加速衰老的表型及其非线性轨迹，强调了额颞叶等关键脑区在其中扮演的角色。这些发现为理解严重精神疾病的神经发展进程和衰老轨迹提供了新的视角，并为进一步探索大脑年龄预测模型在疾病分层、预后评估和治疗反应监测中的潜在应用奠定了基础。
