《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Risk of postpartum disease activity with subcutaneous versus intravenous Natalizumab in pregnant women with multiple sclerosis
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本研究比较孕期使用静脉注射（IV）和皮下注射（SC）纳托利珠单抗扩展间隔剂量（EID）方案对产后临床及放射学复发的影响。结果显示，SC组产后放射学活性发生率显著高于IV组（OR=5.32, p=0.012），但两组临床复发率无差异。建议根据给药方式调整产后监测策略。
Vito AG Ricigliano|Doriana Landi|Marine Boudot de la Motte|Jonathan Ciron|Bertrand Bourre|Olivier Casez|Silvia Bartolomeo|Giangaetano D’Aleo|Roberta Fantozzi|Matteo Foschi|Francesca Napoli|Caroline Papeix|Girolama Alessandra Marfia|Elisabeth Maillart
法国奥赛GHNE巴黎萨克雷医院神经科；巴黎萨克雷大学，UNIACT，Neurospin - INSERM UMR 1129，CEA，吉夫-苏尔-伊维特
摘要
背景
对于多发性硬化症（WwMS）患者，静脉注射（IV）纳他珠单抗（NTZ）的延长间隔给药（EID）在妊娠期间控制疾病活动是安全有效的。最近，该药物已推出皮下（SC）制剂。
目的
比较两组妊娠期WwMS患者使用IV和SC NTZ EID后的临床/放射学复发情况。
方法
我们回顾性地收集了法国和意大利多发性硬化症中心的妊娠数据。我们评估了妊娠期后的临床/放射学活动情况，并考虑了妊娠期间的给药次数和NTZ清除期。使用Fisher精确检验，并通过多变量逻辑回归调整混杂因素，以比较不同给药途径的结果。疾病活动几率的组间差异以比值比（OR）表示。
结果
共确定了56例妊娠病例（35例IV，21例SC）。复发情况较少，两组之间没有差异（p=0.88）。使用SC NTZ的21例WwMS中有10例（47.6%）在妊娠后出现放射学活动，而使用IV NTZ的35例中有5例（14.3%）（p=0.012；OR=5.32[CI:1.41-20.06]）。值得注意的是，50%的SC NTZ复发发生在妊娠10至12周之间的清除期。
结论
我们的研究表明，使用SC NTZ EID治疗的妊娠期WwMS患者妊娠后出现放射学活动的风险较高，这提示需要调整给药方案以控制疾病复发。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病，尤其影响年轻人和女性，其最常见的复发缓解型（RRMS）的女性与男性比例为3:1（Krysko等人，2020年）。鉴于该疾病的流行病学特征，妊娠问题一直是多发性硬化症研究的重要课题（Graham等人，2024年；Melo等人，2024年）。已知妊娠期间由于生理免疫调节作用，疾病处于一个相对稳定的时期（Voskuhl和Momtazee，2017年）。实际上，妊娠期间复发风险随着妊娠进展而持续降低，妊娠第三孕期复发率降低了70%（Voskuhl和Momtazee，2017年）。相反，妊娠后期疾病复发的风险增加（Voskuhl和Momtazee，2017年；Koetzier等人，2021年；Haben等人，2024年），因此如果妊娠期间停止了免疫调节/免疫抑制治疗，则需要密切监测并迅速重新开始治疗。
来自多发性硬化症女性患者妊娠登记处的真实世界数据为这一敏感时期的治疗持续和中断指南的制定提供了依据（Thiel等人，2021年；Krysko等人，2023年）。许多疾病修正治疗（DMT），如醋酸格拉替拉梅、干扰素和纳他珠单抗（NTZ），现在可以在妊娠期间安全使用（Krysko等人，2023年）。关于NTZ，它是唯一一种获批的高效DMT，可以在妊娠期间继续使用。妊娠期间通常会暂时暂停NTZ给药，具体时间因国家和指南而异，一般在妊娠第二孕期末至30-34周之间，分娩后1-2周重新开始（Krysko等人，2023年；Landi等人，2022年）。在妊娠WwMS患者中，NTZ通常采用延长间隔给药（EID）方案，即每6周给药一次，而不是每4周一次（Krysko等人，2023年）。NTZ的使用不仅对母亲控制疾病有效，而且对新生儿也是安全的，即使母亲接受治疗，新生儿出现短暂的血细胞计数下降风险也在可接受范围内（Landi等人，2022年；Thiel等人，2024年）。如果新生儿在妊娠第二或第三孕期暴露于NTZ，建议检测血液学异常、乳酸脱氢酶和胆红素水平（Krysko等人，2023年）。目前关于妊娠期间NTZ使用的数据主要基于静脉注射形式的研究，因为这是15年来唯一可用的形式。
最近，该药物的皮下制剂上市，减少了患者和医疗专业人员的时间消耗以及相关医疗费用（Filippi等人，2024年）。一项评估两种不同给药途径的生物等效性研究表明，无论注射途径如何，药效学指标相当（Plavina等人，2016年）。SC NTZ也在妊娠期间使用，遵循从静脉注射形式经验中转化而来的相同EID方案（Landi等人，2022年）。然而，一些研究表明，从静脉注射改为皮下注射可能导致血清药物浓度下降（Toorop等人，2023年；Gelissen等人，2024年），在妊娠期间这一情况可能更为明显（Toorop等人，2022年）。
目前尚无关于妊娠期间使用SC NTZ EID对妊娠期间或产后临床和/或放射学复发的影响，以及妊娠最后三个月安全清除期的数据。为了填补这一空白，我们旨在通过测量这两种给药方式对妊娠期间/产后临床活动以及产后MRI活动的影响，来评估SC NTZ EID与IV NTZ EID的疗效。
数据来源
这是一项在法国和意大利9个三级多发性硬化症中心进行的回顾性多中心研究。参与医院的完整名单见补充文件。本研究选取了2019年2月至2025年3月期间接受IV或SC纳他珠单抗EID并成功完成妊娠的WwMS患者的临床记录。所有患者均签署了书面知情同意书。
队列描述
在整个研究期间，共确定了56例独特的妊娠病例。其中35例WwMS患者接受了IV NTZ治疗，21例接受了SC制剂治疗。有4例患者因妊娠期间或产后从SC改为IV NTZ或反之而被排除在外。两组患者的妊娠起始平均年龄相似（SC组：31.7 ± 4.7岁，IV组：32.8 ± 4.6岁，p=0.42）。两组患者的疾病严重程度和妊娠前的复发情况没有差异。妊娠期间接受的NTZ剂量中位数均为5次。
讨论
本研究比较了妊娠期WwMS患者皮下与静脉注射纳他珠单抗延长间隔给药的疗效，通过评估妊娠期间/产后的临床复发次数和产后放射学复发情况。尽管妊娠期间的给药次数和NTZ清除期相似，但接受SC NTZ治疗的患者在产后MRI检查中发现的新病灶数量更多。
术语表
NTZ：纳他珠单抗
IV：静脉注射
SC：皮下注射
EID：延长间隔给药
MS：多发性硬化症
WwMS：女性多发性硬化症患者
DMT：疾病修正治疗
LMP：末次月经
MRI：磁共振成像
作者贡献
VAGR：概念设计、数据管理、数据分析、项目管理、撰写（初稿、审稿和编辑）；DL：概念设计、数据管理、项目管理、撰写（初稿、审稿和编辑）；MB、JC、BB、OC、SB、GDA、RF、MF、FN：数据分析、撰写 - 审稿和编辑；CP、GAM、EM：数据分析、项目管理、撰写 - 审稿和编辑。
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利机构的任何特定资助。
数据声明
支持本研究结果的全数据集可向相应作者索取。CRediT作者贡献声明
Vito AG Ricigliano：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、项目管理、数据分析、概念设计。Doriana Landi：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 初稿、项目管理、数据管理、概念设计。Marine Boudot de la Motte：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Jonathan Ciron：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Bertrand Bourre：撰写 – 审稿与编辑、数据分析。Olivier Casez：利益冲突声明
Vito AG Ricigliano：从诺华、默克、罗氏、赛诺菲、山德士、Biogen、詹森、M3 Global Research和Atheneum Partners获得个人/咨询/顾问费用。Doriana Landi：从Biogen、默克塞尔诺、赛诺菲、Teva、Bristol Myers Squibb、Mylan、Neuraxapharm获得差旅费用；从赛诺菲、默克塞尔诺、Teva、Biogen、罗氏、诺华、詹森、Alexion、Amgen获得演讲或咨询费用。Marine Boudot de la Motte：从Alexion、Biogen、赛诺菲获得科学顾问费用。
