《Nano Today》：From single-target to multi-target drugs: The significance of formula-derived nanoparticle drug discovery (FDD) as a novel paradigm for complex disease therapy
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传统中草药配方通过纳米技术形成的多靶点协同药物系统（FDN）可有效解决复杂疾病治疗难题，其核心策略是将中医“君臣佐使”理论与现代纳米组装技术结合，实现从单一靶点到疾病网络多维度调控的递进式治疗。
Junning Zhao|Chunying Chen|Hua Hua|Shuangfei Cai|Quanmei Sun|Qiang Zhang|Jiandong Jiang|Mingjing Cao|Yanling Ai|Jin Zeng|Dongying Li
中国国家纳米科学中心纳米材料生物医学效应与纳米安全重点实验室，北京 100190
摘要
目前，全球创新药物研发（R&D）的目标是整合表型药物发现（PDD）和基于靶点的药物发现（TDD），以加速创新，同时越来越关注多靶点药物设计（MTDD）及其在调节动态疾病网络系统中的关键作用。然而，正如“Eroom定律”所揭示的那样，新药研发的高投入和高失败率表明，现有的药物研发过程中存在显著的转化研究差距：从将复杂的人类系统简化为可研究的模型（还原论方法），到最终在复杂的人类系统背景下验证疗效（系统方法）。传统中医（TCM）方剂作为一种个性化的组合疗法，已在临床使用超过3000年，通过多草药组合、多组分作用和基于网络的调节机制满足系统性疾病调控的需求。它们在治疗复杂疾病、慢性病和新发传染病方面的临床价值受到了广泛关注。从中医方剂或其组成药物中提取的纳米颗粒（FDN）包括无载体的自组装纳米聚集体，如中医外泌体（TCM-Exo）、中医煎剂纳米颗粒（TCM-Deco）、中医药丸纳米颗粒（TCM-Pillo）、中医碳量子点（TCM-CDs）和中医苯碳纳米颗粒（TCM-Benc）。在纳米尺度上，这些聚集体获得了新的物理、化学和生物特性，使其成为输送中医复杂活性成分的理想载体。它们提高了生物利用度，改善了药物靶向性，降低了毒性，从而实现了中医方剂全部或多种活性成分的输送和跨界调节。FDN的独特协同效应，其特征是“复杂组分组合-微/纳米结构-多靶点功能调节”的多尺度层次关联，构成了药物与疾病网络相互作用中的“多层次调节-治疗效果整合-适度调节”系统响应机制。这一机制能够对复杂疾病背后的动态网络进行多层次、三维的靶向调节——从低阶到高阶，涵盖“点（关键靶点）”、“线（信号通路）”、“面（枢纽节点）”到“体（疾病网络）”，从而通过多组分和多靶点作用发挥协同治疗效果。本文提出的基于方剂的纳米颗粒药物发现（FDD）范式代表了一种针对复杂疾病的新型药物发现方法。它整合了基于“君-臣-佐-使”原则的中医方剂组成智慧，无载体自组装方剂纳米颗粒的发现，以及开发先进多靶点治疗药物的创新策略。通过创造性地结合传统中医方剂兼容性理论、长期临床经验和现代纳米技术，FDD实现了PDD和TDD的互补整合。它为克服多靶点化合物药物发现中选择多种活性分子和靶点组合的技术挑战提供了新的见解和解决方案，从而显著提高了多靶点化合物药物开发的成功率。此外，FDD为解释化合物药物在预防和治疗复杂疾病中的机制，以及新型先进治疗产品的科学监管提供了新的视角。这种方法旨在更好地应对系统性人类疾病带来的挑战，特别是糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等多因素复杂疾病。同时，本文也批判性地分析了FDD作为一种极具前景但尚未得到充分探索和系统验证的多靶点药物发现范式，并为其未来发展概述了参考技术路线图，以满足治疗复杂疾病的新兴需求。
引言
迄今为止，药物发现的科学进展主要经历了三种范式：偶然或经验性的药物发现（SDD）（从古代到19世纪）、表型药物发现（PDD）（19世纪中叶到20世纪50-60年代）和基于靶点的药物发现（TDD）（从20世纪80年代的分子生物学革命至今）[1]、[2]。尽管多年来对药物研发的投资不断增加，但该领域仍然面临着“Eroom定律”现象——即研发成本大约每九年翻一番，而每十亿美元投资产生的新药数量却减半[3]。这突显了当前药物发现方法与最终需要在人体复杂表型系统中验证疗效之间的显著转化差距（系统方法）。这一挑战在应对阿尔茨海默病、帕金森病、糖脂代谢紊乱和恶性肿瘤等现代复杂疾病时尤为明显，这两种方法都显示出明显的局限性[5]、[6]、[7]。为了更好地满足复杂疾病的治疗需求，出现了以多靶点治疗（MTTs）为中心的新策略，并在临床治疗中取得了突破[8]、[9]。这些方法主要包括药物组合疗法（也称为鸡尾酒疗法）、固定剂量组合（FDC）和多靶点药物设计（MTDD；也称为设计的多配体，DMLs）。这些方法旨在同时调节多种生物分子或通路，从而可能比单靶点药物提供更好的疗效和安全性[10]、[11]。此外，整合了PDD和TDD的人工智能驱动药物发现平台的发展已成为一种趋势，加快了创新药物研发的步伐[12]、[13]、[14]。
值得注意的是，中医（TCM）和西方医学理论体系在理解疾病和药物干预策略方面存在显著差异，特别是在药物发现和评估的转化研究方法和方法论上。中医方剂作为临床实践中使用超过3000年的多组分组合，遵循“理-法-方-药”的独特诊断和治疗原则以及“君-臣-佐-使”的组成理论。它们采用个性化的组合疗法来满足人体疾病的系统性和多靶点调节需求，在治疗复杂疾病、慢性病和新发传染病方面展示了临床价值，因此受到了广泛关注[11]。在过去二十年里，新兴纳米技术在阐明中医的复杂机制方面取得了重大突破。研究发现，中医方剂及其组成草药中的活性成分通常不以自由单体的形式存在，而是倾向于形成自组装纳米颗粒（SANs）或类似外泌体的纳米颗粒（ELNs），以发挥联合药理作用[15]、[16]。我们提出，从中医方剂及其组成药物中提取的纳米颗粒，称为中医方剂纳米颗粒（FDN），包括各种超分子纳米聚集体。这些包括中医外泌体（TCM-Exo）、中医煎剂纳米颗粒（TCM-Deco）、中医药丸纳米颗粒（TCM-Pillo）、中医碳量子点（TCM-CDs）和中医苯碳纳米颗粒（TCM-Benc）。在纳米尺度上，这些FDN获得了新的物理、化学和生物特性，成为输送中医多组分活性成分的理想载体。这使得能够全面输送中医方剂中的所有或多种活性成分，并促进跨物种调节。因此，FDN可以对复杂疾病的动态网络进行多层次和多维度的靶向调节，从“点”（关键靶点）到“线”（信号通路），再到“面”（枢纽节点），最终达到整个“体”（疾病网络），从而实现多组分、多靶点的协同治疗效果[2]、[17]。本研究将现代纳米技术与中医方剂理论相结合，以FDN为核心概念，旨在系统分析和阐明基于方剂的纳米颗粒药物发现（FDD）的科学内涵、核心策略、关键技术及其转化途径。FDD不仅整合了PDD和TDD的优势，解决了中医多组分输送和作用机制不明确的瓶颈问题，还克服了选择多种活性分子和组合化学来源的多靶点化合物药物的技术挑战。这种方法为开发急需的多靶点治疗药物提供了新的高效解决方案，更好地满足了治疗复杂疾病的需求。此外，我们解决了将基于FDD的新范式转化为实际应用的技术挑战，提出了利益风险识别和评估的监管措施。这项工作旨在为将这一创新技术从实验室推向临床应用提供理论指导和实际参考。
节选
从单靶点到多靶点：当代药物发现范式面临的挑战
从SDD到PDD，再到TDD，PDD和TDD目前是当代药物发现的两种主导范式。PDD的一个主要优势是不需要预先确定分子靶点，从而避免了关于特定靶点和信号通路的先入之见，为发现新的治疗靶点提供了可能性。这对于病因不明且缺乏有效治疗手段的罕见疾病药物开发尤为重要。
FDD的定义和科学内涵
中医方剂不仅作为新型化学实体的来源，更重要的是，强调基于天然组分组合的治疗策略，而不仅仅是依赖筛选新化合物。这种观点表明，将当前的药物发现范式从“寻找新的分子实体”转变为“现有组分的合理组合”，有助于缓解被称为“Eroom定律”的行业普遍挑战，该定律描述了
TCM-Exo的药理机制和应用
TCM-Exo兼具直接治疗剂和靶向载体的双重功能，能够精确地将活性成分输送到特定器官并控制释放。这使它们成为最具临床前景的基于方剂的纳米材料之一，具有近期的药物开发潜力。与动物来源的外泌体相比，TCM-Exo具有低免疫原性、良好的安全性等优势。
技术挑战和关键分析
FDD结合了中医方剂的兼容性理论与现代纳米技术，旨在创造新型的多组分自组装先进纳米制剂。其目标是在复杂疾病中实现协同治疗效果，减少与单靶点药物相关的药物耐药性和副作用，并释放多靶点药物开发的巨大潜力。从中医方剂的鉴定到FDN的制备和表征，再到
作者声明
作者声明本手稿的内容此前未以任何其他语言（包括中文）发表。
CRediT作者贡献声明
Junning Zhao：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。Chunying Chen：撰写——审稿与编辑，概念构思。Jin Zeng：可视化。Dongying Li：可视化，软件。Mingjing Cao：可视化，软件。Yanling Ai：验证，软件。Qiang Zhang：撰写——审稿与编辑。Jiandong Jiang：撰写——审稿与编辑。Shuangfei Cai：软件，资源。Quanmei Sun：软件，资源。Hua Hua：可视化，软件，资源。资助信息
本工作得到了中国国家自然科学基金基础科学中心项目[22388101]、新基石研究员计划[NCI202318]、国家中医药管理局的国家重点研发计划[2025YFC3507904]、国家纳米科学中心的机构研究资助[E59651R1ZX]以及四川省中医药管理局的重大科技项目的支持
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本工作得到了中国国家自然科学基金基础科学中心项目[22388101]、新基石研究员计划[NCI202318]、国家中医药管理局的国家重点研发计划[2025YFC3507904]、国家纳米科学中心的机构研究资助[E59651R1ZX]以及四川省中医药管理局的重大科技项目的支持
