《Neurobiology of Aging》：Higher sodium intake is associated with episodic memory decline in cognitively unimpaired older males: a 6-year longitudinal study
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为探究高钠饮食与认知衰退的关联，研究人员开展了针对1208名认知正常老年人的6年纵向研究。研究发现，基线钠摄入量与男性受试者的情景记忆（Episodic Recall）衰退速度呈显著负相关（β=-0.0000201， FDR调整p=0.044），但此关联未在女性及按ApoE ε4状态分层的人群中观察到。这提示钠摄入作为可调控的生活方式因素，其认知效应存在性别差异。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）是痴呆最常见的形式，给现代社会带来了巨大的医疗、社会、经济和个人负担。因此，开发能够延缓疾病发生或减缓疾病进展的预防策略至关重要。实现AD的延迟或预防，可以通过控制高血压、肥胖和缺乏身体活动等众多可调控风险因素来达成。饮食的改变会影响许多这类可调控的风险因素。然而，目前尚不清楚饮食模式中的特定成分（如低钠）在神经保护特性方面是否比其他成分更为关键，预防痴呆的饮食建议需要建立在强有力的科学证据之上。
近年来有证据表明，高钠摄入与认知障碍的发展存在关联。动物研究一致地显示钠摄入与认知障碍之间存在关联，但在人类中，这种关系仍不甚清晰。已有的研究结果存在混合和矛盾之处，很可能是由于饮食评估方法、人群特征、随访持续时间以及对关键协变量（如血压、性别或载脂蛋白E（Apolipoprotein E， APOE）状态）调整的差异所导致。此外，虽然男性通常比女性摄入更多的盐，但盐摄入对认知衰退影响的性别特异性差异尚未得到广泛分析。为了填补文献中关于习惯性钠摄入如何影响认知衰退的空白，并更清晰地阐明人类钠摄入与认知功能之间的关系，一项新的研究应运而生。
发表在《Neurobiology of Aging》上的这项研究，旨在探讨自我报告的基线钠摄入量与72个月期间认知衰退之间的关系。研究人员利用来自澳大利亚影像、生物标志物和生活方式（Australian Imaging， Biomarkers and Lifestyle， AIBL）衰老研究的、基线认知正常的参与者（n=1208，平均年龄70.87岁，41%为男性）数据。研究的主要目标是调查膳食钠摄入量与一系列认知领域衰退的关系。
研究采用了几个关键方法：首先，参与者通过维多利亚癌症委员会食物频率问卷（Cancer Council of Victoria food frequency questionnaire， CCVFFQ）自我报告了其过去12个月内的钠摄入量。其次，所有参与者在基线及此后每隔18个月的四个额外时间点，接受了全面的神经心理学评估，测试涵盖了六个认知复合领域（情景回忆、识别、执行功能、语言、注意力处理以及AIBL临床前阿尔茨海默病认知复合量表）。第三，通过基因分型技术确定了参与者的APOE基因型，以分析ε4等位基因携带状态的影响。最后，数据分析采用线性混合模型（Linear Mixed Model， LMM），在调整了年龄、教育年限、性别和APOE ε4携带状态等协变量后，分析了基线钠摄入与认知变化轨迹的关联，并进行了按性别和APOE状态的分层分析。
3.1. 人口统计学
队列由1208名基线认知正常的参与者组成，其中41%为男性。女性在多个认知领域的表现优于男性（所有p < 0.001），且女性的钠摄入量显著低于男性（p < 0.001）。
3.2. 线性混合模型结果
在整个队列中，分析钠摄入量与认知衰退时未观察到显著关联。
然而，在按性别分层的分析中，发现男性基线钠摄入量与情景回忆认知复合分数的变化呈负相关（β = -0.0000201；错误发现率（False Discovery Rate， FDR）调整p = 0.044）。这意味着基线钠摄入量较高的男性，其情景回忆能力在72个月内衰退得更快。
在女性中，分析钠摄入量与认知衰退时未观察到任何关联。
当队列按APOE ε4等位基因携带者状态分层时，也未观察到钠摄入量与认知衰退之间的关联。
将血压（收缩压和舒张压）作为协变量纳入的敏感性分析显示，盐摄入量与认知结果之间的关联仍然具有统计学显著性，且程度相似。
在按基线高血压状态分层的探索性分析中，较高的基线钠摄入量与较快的72个月内情景回忆衰退之间的关联，仅在血压正常且钠摄入量较低的参与者中显现，而在高血压参与者或血压正常但钠摄入量较高的参与者中未观察到显著关联。
该研究的主要结论是，在认知正常的老年男性中，较高的基线膳食钠摄入量与72个月内更快速的情景回忆衰退相关。这种关联具有统计学显著性，并且在调整了包括血压在内的多个潜在混杂因素后仍然存在。然而，在整个队列中，或在女性参与者中，或在按APOE ε4状态分层的人群中，均未观察到钠摄入与认知衰退之间的显著关联。
在讨论中，研究人员对这一发现进行了深入分析。他们认为，尽管研究中男性的钠摄入量显著高于女性，这可以直接解释为何仅在男性中观察到关联，但这一性别区分的结果也可能与男性显著更高的舒张压有关。然而，调整血压的敏感性分析并未实质性改变观察到的关联，这表明血压虽然可能促成观察到的性别差异，但并不能完全解释男性中较高的钠摄入量与较差的认知表现之间的关系。这些发现提出了非血管途径或对钠相关影响的性别特异性易感性也可能发挥作用，值得进一步研究。
研究指出，情景记忆受损被认为是阿尔茨海默病的标志，并且在疾病早期就会出现。这可以部分解释为何结果仅在情景回忆认知领域被观察到，而在其他分析领域中未发现关联。可能的机制包括：高钠摄入可能诱发特定脑区（尤其是对记忆处理至关重要的边缘结构）的神经炎症和氧化应激；也可能损害内皮一氧化氮信号传导，破坏血脑屏障完整性，改变神经血管单元功能，导致脑灌注减少和神经元功能受损。这种神经血管单元功能障碍可能优先影响海马依赖性记忆回路。
研究也承认了其局限性，包括钠摄入数据基于自我报告可能存在误估、仅基线收集了钠摄入数据、参与者可能存在选择偏倚（认知功能更差者可能退出研究），以及队列主要为高加索人种限制了结论对其他人群的普适性。尽管如此，该研究是少数利用特征明确的队列来调查人类膳食钠摄入与认知功能关系的研究之一，其优势在于使用了全面且经过验证的认知评估方法、经过验证的饮食评估工具，并控制了多个重要协变量。
总而言之，这项为期六年的纵向研究提供了探索性证据，表明较高的钠摄入量与老年男性更快的情景记忆衰退相关，且这种关联独立于血压影响，并具有性别特异性。这些发现强调了在评估饮食因素（如钠摄入）对大脑健康的影响时，考虑性别差异的重要性。它也为将钠摄入管理作为旨在延迟阿尔茨海默病发病的可调控生活方式因素之一，提供了初步的科学依据。未来的研究需要结合神经影像学和血管、炎症过程的生物标志物，来阐明其背后的具体机制，并通过纳入更多样化的人群和更精确的钠摄入测量方法（如24小时尿钠）来验证和扩展这些发现。
