《Neurobiology of Disease》：Increased MRI-derived parenchymal cerebral spinal fluid mapping in untreated obstructive sleep apnea patients
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本研究旨在探究阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）如何通过损害脑内“类淋巴”系统（glymphatic system）的液流动力学，从而增加阿尔茨海默病（AD）风险。研究人员利用新型MRI技术—脑实质脑脊液（pCSF）映射，对比评估了未经治疗OSA、持续气道正压通气（CPAP）治疗OSA患者与健康对照者的脑内血管周围流体分布。结果显示，未经治疗的OSA患者pCSF水平显著高于健康对照，而CPAP治疗者的pCSF水平与对照相似。有趣的是，更高的pCSF独立预测了更强的淀粉样蛋白（Aβ）PET负担。该研究揭示了睡眠呼吸暂停与“类淋巴”功能障碍的直接关联，并确立pCSF映射为评估睡眠障碍相关神经退行性风险的无创影像学生物标志物。
您是否想过，夜间此起彼伏的鼾声，可能不仅仅是影响枕边人睡眠的噪音，更是大脑健康的潜在“杀手”？阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）就是这样一种常见却又常被忽视的睡眠障碍，患者睡眠中会反复发生上呼吸道阻塞，导致呼吸中断、血氧下降和睡眠结构紊乱。越来越多的流行病学证据表明，OSA是阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆症的重要风险因素。然而，这背后的生物学机制究竟是什么，为何糟糕的睡眠会加速大脑的“生锈”进程，一直是一个未解的谜团。近年来，科学家们将目光投向大脑的“排污系统”——类淋巴系统（glymphatic system）。这是一个精巧的血管周围网络，负责在睡眠期间高效清除脑内代谢废物，包括AD的关键病理蛋白——淀粉样蛋白β（Aβ）。人们推测，OSA导致的睡眠片段化、低氧和脑血流波动，可能损害类淋巴系统的功能，导致“垃圾”堆积，从而埋下神经退化的祸根。但如何无创、精准地在活体人脑中捕捉这种细微的功能变化，是当前临床研究的难点。
传统上，科研人员通过磁共振成像（MRI）观察大脑白质中肉眼可见的、扩大的血管周围间隙（PVS）来间接评估类淋巴系统的淤滞。但这种方法灵敏度有限，且无法探测到皮质灰质中更微小的变化。有没有更灵敏的“探针”呢？一项发表于《Neurobiology of Disease》的研究给出了肯定的答案。来自威尔康奈尔医学院等机构的研究团队，首次将一种名为脑实质脑脊液（parenchymal CSF, pCSF）映射的新型MRI技术，应用于OSA患者的研究中。pCSF映射通过多回波FAST-T2 MRI序列，能够在体素水平上量化脑组织内具有长T2弛豫时间（200–2000 ms）的、类似于脑脊液的自由水，这部分水被认为存在于整个脑实质（包括灰质和白质）的血管周围间隙中，是反映“类淋巴流体”分布的直接指标。
为了回答OSA是否改变类淋巴流体分布以及这种改变与AD病理的关系，研究人员开展了一项横断面研究。他们回顾性分析了42名成年人的数据，并将其分为三组：16名健康对照、14名未经治疗的OSA患者，以及12名接受持续气道正压通气（CPAP）治疗至少6个月的OSA患者。所有参与者都接受了MRI扫描和认知测试，其中还有一个子队列（25人）额外接受了11C-PiB淀粉样蛋白PET成像，以量化大脑中的Aβ沉积负担。研究主要比较了三组之间在两种影像标记物上的差异：一是传统的、基于增强PVS对比（EPC）图分割的MRI可见PVS体积；二是新型的pCSF映射所得到的全脑及各脑区的pCSF值。统计分析时控制了年龄和性别等因素的影响。
研究主要采用了以下几项关键技术方法：首先，通过多模态3T MRI获取包括用于pCSF映射的多回波3D螺旋FAST-T2序列在内的结构图像。其次，利用基于深度学习的分割模型处理T1W和T2W图像，量化白质中MRI可见的PVS（EPC法）。第三，对FAST-T2图像进行三指数T2模型非线性拟合，分解出短T2（髓鞘水）、中T2（细胞内/外水，含组织间液）和长T2（pCSF，即“类淋巴流体”）成分，生成全脑pCSF图。第四，对子队列的11C-PiB PET图像进行处理，计算在AD易感脑区（ADmask）内的标准摄取值比（SUVR）以评估Aβ负荷。研究队列源自威尔康奈尔医学院脑健康影像研究所（BHII）的数据库。
3.1. 人口统计学特征
三组参与者在年龄、性别、教育程度等基本人口学指标上无差异。然而，在认知功能上，无论是否接受治疗，OSA患者组的临床痴呆评定量表（CDR）和蒙特利尔认知评估盲法版（MoCA-Blind）评分均显著差于健康对照组，表明OSA与认知功能下降相关。
3.2. 睡眠人口统计学
自我报告的睡眠质量（PSQI评分）在组间无统计学差异。在OSA患者中，基线疾病的严重程度（以呼吸暂停低通气指数AHI衡量）在未治疗组和CPAP治疗组间的分布有显著不同，这很可能与临床诊疗中会根据严重程度推荐治疗有关。
3.3. MRI可见的PVS
通过EPC映射分割得到的白质内可见PVS体积，在三组之间没有显示出显著差异。各组PVS体积约占白质总体积的1.38%–1.59%，传统方法未能捕捉到OSA相关的特异性改变。
3.4. pCSF负荷
与此形成鲜明对比的是，pCSF映射揭示了显著的组间差异。在AD易感脑区（ADmask）内，未经治疗的OSA患者的pCSF水平显著高于健康对照，而CPAP治疗组的pCSF水平与健康对照组无统计学差异。在调整了年龄和性别后，未经治疗的OSA状态仍然是ADmask区pCSF升高的独立预测因素。探索性分析进一步显示，未经治疗的OSA患者在大脑灰质、白质整体，以及额叶、顶叶、颞叶等特定脑叶，均表现出更高的pCSF。
3.5. Aβ沉积与pCSF
在拥有PET数据的子队列中，尽管Aβ沉积的组间平均水平无差异，但分析发现，更高的ADmask区pCSF独立预测了更大的PiB PET SUVR（即更高的Aβ负荷）。这一关联在调整了年龄、性别乃至OSA状态后依然稳健存在。这证实了pCSF所反映的类淋巴流体异常与AD核心病理之间存在直接关联。
综上所述，这项研究得出了几个关键结论：首先，未经治疗的OSA与大脑多个区域（尤其是AD易感区）的pCSF升高相关，这提示OSA患者的脑内存在类淋巴流体分布异常，可能意味着清除功能障碍。其次，采用CPAP治疗的患者，其pCSF水平与健康人相当，这为CPAP治疗可能有助于维持或恢复正常的类淋巴流体动力学提供了初步的影像学证据。更重要的是，研究发现pCSF与大脑Aβ沉积负担呈正相关，这就在OSA、类淋巴功能障碍和AD病理之间建立了直接的联系。
在讨论中，作者深入阐释了其意义。OSA特征性的间歇性低氧、睡眠碎片化和脑血管调节异常，可能损害类淋巴系统运作所依赖的血管搏动性和星形胶质细胞足突上的水通道蛋白-4（AQP4）极化，从而导致血管周围流体循环不畅。本研究首次使用pCSF映射这一更敏感的工具，在人体中直观地捕捉到了这种与OSA相关的细微变化。而传统MRI可见PVS评估未能发现差异，凸显了pCSF技术在探测早期、潜在病理生理改变方面的优势。尽管OSA状态本身在此队列中未直接导致Aβ沉积的组间差异，但pCSF与Aβ的强关联表明，OSA可能通过加剧类淋巴功能障碍这一“中间环节”，从而长期增加AD的患病风险。因此，pCSF映射有望成为一个有价值的无创神经影像学生物标志物，用于评估OSA患者的神经退行性疾病风险，并可能在未来用于监测CPAP等治疗干预的效果。当然，研究也存在样本量较小、缺乏治疗依从性客观数据等局限，需要更大规模的纵向研究来验证因果关系，并探索pCSF变化对认知衰退和tau蛋白等其他病理沉积的预测价值。
