《Neurobiology of Disease》：Skeletal muscle in spinal muscular atrophy: Critical insights from pathogenesis to therapeutic strategies
编辑推荐：
这篇综述系统阐述了脊髓性肌萎缩症(SMA)的疾病认知新范式，将其从传统的单纯运动神经元病变重新定位为一种包含骨骼肌自主病变的多系统障碍。文章深入剖析了SMN蛋白缺陷导致骨骼肌发生、线粒体功能及神经肌肉接头等多层面病理生理改变，并强调尽管现有SMN靶向疗法如nusinersen、risdiplam和onasemnogene abeparvovec已带来革命性改善，但肌肉异常（尤其在症状期患者中）仍普遍存在，凸显了联合肌肉靶向治疗的必要性。综述综合评估了包括抑制肌生成抑制素(myostatin)等在内的多种肌肉靶向治疗策略，为开发SMA新型综合疗法提供了关键见解。
脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种由生存运动神经元(SMN)蛋白缺失引起的遗传性神经肌肉疾病。长久以来，SMA被视为一种纯粹的运动神经元疾病，但如今它已被认为是一种多系统疾病，其中骨骼肌在发病机制中扮演着重要角色。肌肉缺陷，如肌生成障碍和线粒体功能障碍，在某种程度上独立于失神经支配而参与了发病过程。越来越多的证据表明，SMN缺陷从胎儿生命的最早期阶段就损害了肌肉发育，表现为肌管成熟延迟和肌源性调节因子表达改变。这导致了一种以选择性肌纤维萎缩、代谢紊乱、以及轴性和肋间肌严重受累而膈肌相对幸免为特征的病理表现。
肌肉病理学：发育停滞与神经源性萎缩的双重机制
在SMA中，骨骼肌的病理表现呈现多样化，既包括发育异常，也包括退行性改变。从孕早期（12-15周）开始，SMA胎儿的肌管直径就已减小且成熟延迟，这支持了SMA肌肉病理具有产前病因的观点。这一观察促成了“发育延迟”假说，即SMA实际上是运动单元发育停滞，而非单纯的进行性运动神经元变性。出生后，肌肉病理表现为肌纤维数量和尺寸的减少，近端受累比远端严重。肋间肌和椎旁肌主要受累，而膈肌则相对保留。
肌肉活检揭示了独特的病理模式。在严重的I型SMA中，其特征是存在大量小而圆的、非簇状分布的萎缩纤维，这反映了发育受阻或成熟过程受阻，而非既有纤维的萎缩。同时，还伴有代偿性的I型肥大纤维。这些发现导致了双峰纤维分布的特征。相反，在较温和的II型和III型SMA中，则表现为经典的神经源性萎缩模式，可见成簇的萎缩纤维（具有角状轮廓）以及纤维类型分组现象，提示失神经和再神经支配的循环。这直观地展示了不同类型的SMA肌肉组织切片中，萎缩纤维群（有时范围广泛）与肥大纤维群交替存在的神经源性模式。
分子与细胞缺陷：超越失神经的自主病变
分子标记物分析显示，SMA肌肉存在肌球蛋白重链(MHC)亚型失衡，持续存在胚胎/胎儿亚型，而慢型亚型的获得受损。其他发育受损的迹象包括结蛋白(desmin)和波形蛋白(vimentin)的持续表达、I型SMA中肌源性因子MYOD和MYOG的上调，以及未成熟肌纤维抗原5.1H11的存在。
重要的是，体外和基因工程模型的研究提供了肌肉自主缺陷的证据。来自SMA患者的成肌细胞在体外显示正常的增殖能力，但融合成多核肌管的效率受损。肌肉特异性SMN耗竭的小鼠模型，在不伴有明显运动神经元损伤的情况下，仍会出现线粒体功能障碍累积和线粒体质量控制改变。这些发现强有力地表明，存在一种与SMN缺失直接相关的、细胞自主性的肌肉功能损害机制。
线粒体功能障碍：能量危机与氧化应激
越来越多的证据表明线粒体缺陷在SMA肌肉，尤其是严重病例中的重要作用。详细研究显示，细胞色素c氧化酶(COX)以及线粒体呼吸链复合物I、II、IV的活性降低，线粒体DNA(mtDNA)含量严重耗竭（I型SMA降至25%，II型SMA降至35%），且耗竭程度与疾病严重程度呈负相关。此外，参与线粒体生物发生的关键基因，如PGC-1α、NRF1、NRF2和TFAM的表达也减少，表明这是一种协调性的抑制，而非仅仅是肌肉萎缩的后果。示意图概括了从产前到产后疾病过程中SMA肌肉的进行性病理发展，展示了肌肉萎缩、肌管成熟延迟、线粒体功能障碍和神经肌肉接头缺陷等特征。
线粒体功能障碍预计会增加活性氧(ROS)的产生，可能导致氧化损伤。尽管在SMA人类骨骼肌中直接量化ROS生产很困难，但线粒体损伤与氧化损伤在神经肌肉疾病中的关联是明确的。因此，针对线粒体代谢和质量调控的疗法，如刺激线粒体生物发生或调节氧化应激反应，成为SMA补充治疗的潜在方向。
神经肌肉接头与感觉运动回路：早期突触病变
早期且显著的神经肌肉接头(NMJ)病理是SMA的一个特征。SMA胎儿的骨骼肌中，乙酰胆碱受体(AChR)分布失调，突触前末端突触小泡异常积聚，表明出生前突触功能就已异常。出生后，NMJ缺陷包括终板面积减小、过度碎片化、突触小泡释放受损，以及失神经和再神经支配过程的证据。值得注意的是，NMJ病理发生在运动神经元胞体丢失之前，表明突触功能障碍是一个早期的致病事件。
SMA还影响感觉运动回路。肌肉梭体（提供本体感觉反馈的特化感受器）在SMA中表现出异常。小鼠模型研究揭示，本体感觉连接在疾病早期就受到选择性损害，表现为脊髓运动神经元上VGluT1阳性的本体感觉突触减少，以及在运动神经元丢失之前本体感觉反射就已受损。最近的临床证据在III型SMA患者中证实了这些发现，H反射测试成为评估感觉运动回路功能障碍和监测治疗反应的敏感电生理学指标。
治疗现状与展望：联合靶向肌肉的必要性
SMN1基因及其旁系同源基因SMN2的发现改变了人们对SMA发病机制的理解并开启了治疗可能性。目前已有三种靶向SMN的疗法获批：nusinersen（反义寡核苷酸）、onasemnogene abeparvovec（基因替代疗法）和risdiplam（小分子剪接调节剂）。这些疗法改变了SMA的治疗和自然病程。
然而，尽管取得了如此进展，尤其是在症状出现后才开始治疗的病例中，目前尚无能够有效管理该疾病的治疗方法。来自治疗患者活检和小鼠模型的证据表明，结构肌肉缺陷、神经肌肉接头缺陷或本体感觉回路功能障碍在至少部分患者中可能持续存在。这支持了未被完全解决的运动神经元病理或内在的肌肉/回路特性导致了这一观察结果的观点。
因此，骨骼肌既是SMA病理的关键驱动因素，也是新型疗法的重要靶点。在当前的候选方法中，靶向肌肉质量负调节因子的肌生成抑制素(myostatin)抑制在临床上最为先进，而线粒体保护等其他策略仍处于较早的开发阶段。使用神经肌肉模型和干细胞衍生的类器官进行研究，继续揭示了SMN介导的肌肉与神经之间的相互作用。总的来说，这些发现表明，针对肌肉的干预措施与SMN恢复疗法相结合，对于最大化治疗效果，特别是对症状期患者而言，是至关重要的。
