《Neurobiology of Learning and Memory》：Effects of
meta-chlorophenylpiperazine (mCPP) on a T-maze acquisition and reversal learning task in male and female rats
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本文档介绍了一项针对行为灵活性（与强迫症等神经精神疾病相关）的研究。为解决mCPP（一种常用于模拟强迫症行为的5-HT受体激动剂）对行为灵活性（特别是性别差异）影响尚不明确的问题，研究人员利用T迷宫任务，对比研究了雄性与雌性成年Wistar大鼠在习得和逆转学习阶段的表现。结果发现，mCPP（2 mg/kg）损害了两性（尤其是雌性）的认知表现，表现为在逆转学习（雄性）或习得与逆转学习（雌性）阶段的遗漏增加和反应时间延长。这凸显了在行为灵活性临床前模型中纳入两性动物的重要性，并支持了5-羟色胺系统在行为僵化易感性中的调控作用。
想象一下，当你学会走一条固定的路线回家后，有一天这条路被封了，你需要迅速找到另一条路。这种根据环境变化调整行为的能力，就是“行为灵活性”。它在我们的日常生活中至关重要，但当它受损时，就可能与一系列神经精神疾病相关联，尤其是强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）。强迫症患者常常陷入重复、固着的思维和行为模式，难以适应变化。科学研究表明，大脑中的5-羟色胺（5-HT）系统在强迫症的病理生理学中扮演关键角色，因为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）是治疗强迫症的有效药物。为了在实验室中模拟和研究强迫症样行为，研究人员常使用一种名为间氯苯哌嗪（meta-chlorophenylpiperazine, mCPP）的药物，它是一种非选择性的5-HT受体激动剂，能够诱导动物出现类似强迫症的刻板行为和仪式化动作。
然而，尽管mCPP在模拟强迫症样表型方面应用广泛，但它对“行为灵活性”这一核心认知功能的影响却并不明确。更值得注意的是，在临床实践中，强迫症在症状表现、发病年龄和共病方面存在明显的性别差异，但大多数基础研究却只使用雄性动物，忽略了雌性。这留下了一个重要的知识空白：mCPP对行为灵活性的影响是否存在性别差异？探索这个问题，对于建立更全面、更具性别敏感性的强迫症动物模型，深入理解行为僵化背后的神经生物学机制至关重要。为此，一项发表在《Neurobiology of Learning and Memory》上的研究，专门探讨了mCPP对雄性和雌性大鼠行为灵活性的影响，并揭示了有趣的性别特异性结果。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究使用了145只未经训练的成年Wistar大鼠（73只雄性，72只雌性），这些动物来源于巴西圣卡洛斯联邦大学（UFSCar）的动物设施。核心行为学评估采用“T迷宫习得与逆转学习任务”。该任务分为两个阶段：首先是连续5天的“习得学习”阶段，大鼠学习在T迷宫的一个特定臂获取食物奖励；间隔48小时后，进入连续3天的“逆转学习”阶段，奖励位置被切换到对侧臂，大鼠需要抑制之前的习得反应，学习新的规则。通过视频记录，量化分析的指标包括正确率、遗漏（未在规定时间内做出选择）和反应时间。在药物干预实验中，大鼠在行为测试前20分钟接受腹腔注射生理盐水或不同剂量（0.5和2 mg/kg）的mCPP。
研究结果
实验1：雄性与雌性大鼠在T迷宫习得与逆转学习中的表现
研究人员首先比较了未给药状态下雄性和雌性大鼠的表现。结果显示：
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在习得学习阶段，雄性和雌性大鼠的学习曲线相似，正确率随着训练天数增加而显著提高，反应时间和遗漏次数显著减少。统计未发现显著的“性别”主效应，表明两性在初始规则学习能力上没有差异。
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在逆转学习阶段，当奖励规则反转后，所有大鼠的正确率在第一天急剧下降，随后在第二、三天迅速恢复。同样，在正确率、反应时间和遗漏次数上，均未发现显著的“性别”主效应或性别与训练天数的交互作用。这表明，在本实验设定的条件下，雄性和雌性大鼠在行为灵活性（逆转学习）方面也未表现出统计学上的显著差异。
实验2：mCPP对T迷宫习得与逆转学习的影响
接下来，研究人员考察了mCPP对两性大鼠行为的影响，得到了具有性别差异的结果：
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对雄性大鼠的影响：在习得学习阶段，不同剂量的mCPP处理未对雄性大鼠的正确率、反应时间或遗漏产生显著影响。然而，在逆转学习阶段，高剂量mCPP（2 mg/kg）处理组表现出显著的损害：与对照组相比，该组大鼠的遗漏次数显著增加，反应时间显著延长。这表明mCPP特异性损害了雄性大鼠的行为灵活性，使其在规则变化后调整行为更加困难。
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对雌性大鼠的影响：mCPP对雌性大鼠的影响更为广泛和严重。在习得学习阶段，高剂量mCPP（2 mg/kg）处理组就表现出正确率降低、反应时间延长和遗漏次数增加。在逆转学习阶段，同样是高剂量mCPP处理组，其遗漏次数和反应时间也显著高于其他组。这意味着对于雌性大鼠，mCPP不仅损害了行为灵活性（逆转学习），还干扰了初始规则的学习（习得学习）。
研究结论与讨论
本研究系统地探讨了性别差异及5-HT能药物mCPP对大鼠行为灵活性的影响。主要结论归纳如下：
- 1.
性别差异的基础表现：在未受药物干预的正常条件下，成年Wistar雄性和雌性大鼠在T迷宫任务的习得学习和逆转学习上表现相似，未发现显著的行为灵活性性别差异。这为后续评估药物效应的性别差异提供了基线。
- 2.
mCPP的损害效应存在性别特异性：mCPP确实损害了认知表现，但这种损害模式因性别而异。对于雄性大鼠，mCPP（2 mg/kg）特异性地损害了逆转学习，表现为反应迟缓和选择遗漏增加，但不影响初始习得。而对于雌性大鼠，同一剂量的mCPP则产生了更广泛的影响，同时损害了习得学习和逆转学习，导致学习能力下降、反应变慢且更容易放弃任务。
- 3.
研究意义与机制探讨：这些发现具有多重重要意义。首先，它强烈支持在行为灵活性的临床前研究中必须同时包含雄性和雌性动物。仅基于单一性别的结论可能会遗漏重要的生物学信息，尤其是像本研究中观察到的雌性更易受损的现象。其次，研究结果强化了5-羟色胺系统在行为僵化易感性中的调控作用。mCPP诱发的行为僵化（难以逆转）与强迫症患者的认知灵活性缺陷有相似之处，为利用该药物探究相关神经机制提供了依据。作者在讨论中指出，mCPP可能通过激活5-HT2C受体来产生这些效应，因为既往研究显示mCPP诱导的刻板行为和运动减少与该受体亚型有关，且阻断5-HT2C受体可以改善逆转学习。然而，也不能完全排除mCPP引起的运动迟缓、食欲减退或注意力不集中等非特异性因素对任务表现的干扰，特别是对于在两项任务均受损的雌性大鼠。
- 4.
对雌性更敏感的可能解释：为什么雌性对mCPP的影响更敏感？研究推测这可能与性激素和5-羟色胺系统的交互作用有关。例如，卵巢激素水平的波动已知会影响大脑内5-HT2C受体的表达。未来的研究需要纳入动情周期监测，以阐明激素状态对mCPP效应和行为灵活性的调节作用。这一发现也与人类研究中的观察相呼应，即女性对mCPP挑战试验有时会表现出更强的生理和心理反应。
总而言之，这项研究提供了新的证据，表明5-羟色胺能药物mCPP会以性别相关的方式破坏大鼠的认知功能，在雌性中引起更广泛的损害。这不仅强调了在基础神经科学研究中纳入性别变量的根本重要性，也凸显了5-羟色胺能调节，尤其是5-HT2C受体通路，在行为灵活性及僵化相关精神疾病机制中的关键地位，为未来开发更具性别针对性的治疗策略指明了方向。
