在雄性大鼠中，通过腹外侧眶皮质中的5-HT1A受体激活，经由GABA能神经元的作用，可以缓解由神经病理性疼痛引起的抑郁样行为

《Neurochemistry International》：Activation of 5-HT 1A Receptors in the Ventrolateral Orbital Cortex Alleviates Neuropathic Pain-Induced Depressive-like Behaviors via GABAergic Neurons in Male Rats

神经病理性疼痛常合并抑郁，加重患者痛苦和临床管理难度。本研究通过SNI模型结合神经药理学、化学遗传学及AAV递送技术，首次揭示VLO 5-HT1A受体通过抑制GABA能神经元活动实现去抑制机制，从而缓解疼痛相关抑郁样行为。实验发现激活该受体可剂量依赖性产生抗抑郁效果，且该效应被GABA受体拮抗剂增强、激动剂抑制，并可通过激活VLO GABA能神经元消除。此外，SNI手术导致VLO 5-HT1A受体表达下降，AAV过表达或敲低该受体在GABA能神经元上的特异性调控可有效改善抑郁样行为。本研究为神经病理性疼痛-抑郁共病机制提供了新见解，证实VLO 5-HT1A受体为潜在治疗靶点。

　　

赵玉龙|易慧媛|侯雪梅|拉晓晨|萨尼·萨伊杜·巴巴|郭一晓|姚荣荣|袁晓翠|张启瑞|贾红|王玉英|霍福全

中国陕西省西安市西安交通大学健康科学中心基础医学科学学院生理学与病理生理学系

摘要

神经病理性疼痛常与抑郁症共病，这加剧了患者的痛苦并使临床管理变得复杂。尽管腹外侧眶皮质（VLO）参与疼痛处理和情绪调节，但其在神经病理性疼痛引起的抑郁症中的具体作用仍不清楚。新兴证据表明5-HT_1A受体通过GABA能传递调节疼痛和情绪障碍，但它们在VLO中的具体贡献尚未完全阐明。本研究旨在探讨VLO 5-HT_1A受体是否以及如何介导雄性大鼠中与神经病理性疼痛相关的抑郁样行为。利用保留神经损伤（SNI）模型，并结合神经药理学、化学遗传学和细胞类型特异性腺相关病毒（AAV）技术，我们发现激活VLO 5-HT_1A受体可产生剂量依赖性的抗抑郁效应，这种效应可被选择性拮抗剂阻断。机制上，5-HT_1A受体介导的抗抑郁效应可被GABA_A受体拮抗剂增强，并被GABA_A受体激动剂抑制。化学遗传学方法激活VLO GABA能神经元会消除5-HT_1A受体刺激的抗抑郁效应。此外，SNI诱导的抑郁样行为与VLO中5-HT_1A受体表达减少相关。AAV介导的5-HT_1A受体在GABA能神经元上的过表达可缓解SNI大鼠的抑郁样行为，而敲低该受体则会在野生型大鼠中诱导抑郁样表型。总之，我们的发现表明VLO中的5-HT_1A受体通过GABA能去抑制机制缓解神经病理性疼痛引起的抑郁样行为。这项研究突显了VLO中的5-HT_1A受体作为治疗与神经病理性疼痛相关的情绪障碍的有希望的治疗靶点，为疼痛-抑郁共病的病理生理学提供了皮质框架。

引言

神经病理性疼痛是一种由神经系统损伤或功能障碍引起的慢性且致残的疾病，全球约有6.9%-10%的人口受到影响（Galligan, 2023）。患有神经病理性疼痛的个体常常伴有抑郁症，临床研究报告的共病率为30%-60%（Cherif et al., 2020; Zhou et al., 2019）。神经病理性疼痛和抑郁症的相互加重给诊断和治疗带来了重大挑战（Cherif et al., 2020），这突显了明确其共同神经机制的紧迫性。

最近的一项临床研究表明，颅内眶额皮层的信号是预测神经病理性疼痛患者慢性疼痛状态的首个人类指标（Shirvalkar et al., 2023）。腹外侧眶皮质（VLO）是眶额皮质的一个关键亚区（Xing et al., 2011; Zhao et al., 2021），也是“脊髓-Sm-VLO-PAG-脊髓”内源性镇痛系统的重要组成部分（Tang et al., 2009），它调节多种疼痛状态，包括急性疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛（Huang et al., 2021; Shao et al., 2015; Wei et al., 2016; Xie et al., 2009; Zhang et al., 2020; Zhao et al., 2025, 2024）。VLO还参与情绪调节，如抑郁和焦虑（Chu et al., 2021; Lin et al., 2012; Xing et al., 2014; Zhao et al., 2021, 2017）。值得注意的是，最近的研究表明激活VLO的谷氨酸能神经元可以缓解与神经病理性疼痛相关的焦虑抑郁样行为，表明其在共病中的关键作用（Sheng et al., 2020; Zhao et al., 2025）。然而，VLO如何促进神经病理性疼痛和抑郁症的共病的具体神经生物学机制仍不清楚。

5-羟色胺能传递在疼痛处理和情感状态中起着关键作用（Hooten, 2016）。临床和临床前研究表明，5-羟色胺1A（5-HT_1A）受体的功能障碍与神经病理性疼痛和抑郁症的共病病理生理学有关（Haleem, 2019, 2018）。我们之前的工作已经证明，VLO 5-HT_1A受体的激活通过GABA能去抑制机制缓解了多种疼痛类型（Huo et al., 2010, 2008）。这种调节的解剖学基础在于来自背侧缝核（DRN）到VLO中富含5-HT_1A受体的GABA能神经元的密集5-羟色胺能投射（Huo et al., 2009; Li et al., 1993）。尽管取得了这些进展，但5-HT_1A受体在调节与神经病理性疼痛相关的抑郁症中的具体作用尚未完全探索。

本研究采用综合方法探讨VLO 5-HT_1A受体在神经病理性疼痛和抑郁症共病中的作用。通过结合大鼠保留神经损伤（SNI）模型、神经药理学、化学遗传学和细胞类型特异性受体调节技术，系统研究了5-HT_1A受体与VLO中的GABA能传递之间的机制相互作用，以调节神经病理性疼痛引起的抑郁症。

动物

本研究使用了来自中国陕西省西安交通大学医学实验动物中心的220-250克重的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。共有296只成年雄性Sprague-Dawley大鼠参与了本研究。实验动物被置于分组饲养条件下（每笼五只），环境参数受到控制：温度维持在23 ± 2°C，湿度为50 ± 10%，光照周期标准化为12小时（08:00-20:00）。

慢性神经病理性疼痛导致抑郁样行为和VLO中5-HT_1A受体表达减少

SNI模型有效产生了持续的神经病理性疼痛表现，表现为手术侧后爪的机械性痛觉过敏。使用Von Frey丝进行评估发现，50%的爪缩回阈值（PWT）显著下降，术后第七天降至2.39 ± 0.17克（图1A）。这种过敏反应至少持续了28天，而假手术大鼠的阈值保持稳定（约13克）。

讨论

慢性神经病理性疼痛和抑郁症的高共病率是一个重大的临床挑战，高达60%的患者会出现抑郁症状（Cherif et al., 2020; Tappe-Theodor and Kuner, 2019）。我们的研究使用保留神经损伤（SNI）大鼠观察到术后四周持续的机械性痛觉过敏和抑郁样行为，这与之前临床前观察到的神经损伤后两到四周出现的焦虑抑郁样行为一致。

结论

本研究表明，VLO中的5-HT_1A受体通过GABA能去抑制机制缓解神经病理性疼痛引起的抑郁样行为。通过抑制局部GABA能中间神经元的活动，5-HT_1A受体的激活可以恢复参与情绪调节的下游回路的兴奋性输出。这些发现显著推进了我们对神经病理性疼痛-抑郁症共病皮质机制的理解，并牢固地确立了VLO 5-HT_1A受体的作用。

作者贡献声明

贾红：验证。 张启瑞：验证。 袁晓翠：正式分析。 姚荣荣：正式分析。 侯雪梅：研究。 易慧媛：研究。 霍福全：写作——审稿与编辑、资金获取、概念构思。 赵玉龙：写作——初稿撰写、研究、资金获取、正式分析、概念构思。 王玉英：写作——审稿与编辑。 萨尼·萨伊杜·巴巴：写作——审稿与编辑。 拉晓晨：研究。 郭一晓：

未引用参考文献

中国神经病理性疼痛诊断与治疗指南专家组，2024年；Huo et al., 2008a; Huo et al., 2008b。

数据声明

数据可应要求提供。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

资助

本工作得到了陕西省自然科学基础研究计划[资助编号2021JQ-021]、国家自然科学基金[资助编号82201381、81870886、82571410]以及中央高校基本科研业务费[sxxj032025140]的支持。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。

致谢

我们感谢西安交通大学的徐辉丽博士提供的方法学建议。