巴洛沙韦（Baloxavir）在小鼠致死性A(H5N1) HA分支2.3.4.4b感染治疗中优于奥司他韦（Oseltamivir）、法匹拉韦（Favipiravir）和金刚烷胺（Amantadine）

《Nature Communications》：Baloxavir outperforms oseltamivir, favipiravir, and amantadine in treating lethal influenza A(H5N1) HA clade 2.3.4.4b infection in mice

针对高致病性禽流感A(H5N1)病毒跨洲传播带来的重大大流行风险，研究人员在小鼠模型中系统评估了神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、聚合酶抑制剂巴洛沙韦与法匹拉韦，以及离子通道阻滞剂金刚烷胺的治疗效果。结果显示，单剂巴洛沙韦可完全保护小鼠免于死亡，显著降低呼吸道病毒复制并阻止神经侵袭，疗效显著优于其他药物。该研究为应对当前A(H5N1)病毒的大流行防控提供了关键治疗策略依据。

　　

高致病性禽流感A(H5N1)病毒在全球范围内的传播，尤其是其跨洲迁徙能力，构成了严峻的大流行威胁。近年来，属于HA（血凝素）分支2.3.4.4b的病毒株因其广泛的宿主适应性和在野生鸟类与家禽中的持续传播而备受关注。一旦这类病毒获得在人群中高效传播的能力，将可能引发严重的公共卫生危机。面对潜在的疫情，提前储备和筛选有效的抗病毒药物至关重要。然而，针对当前流行株，尤其是能够引发严重系统性感染（如神经侵袭）的毒株，不同作用机制的抗病毒药物疗效究竟如何，尚缺乏清晰的体内数据支持。这直接影响了公共卫生应急储备策略和临床治疗指南的制定。

为了回答这一关键问题，研究团队开展了一项严谨的动物实验，系统比较了四种代表性抗病毒药物对致死性A(H5N1) HA分支2.3.4.4b病毒感染的治疗效果。研究最终证实，聚合酶抑制剂巴洛沙韦（Baloxavir）在小鼠模型中展现出卓越的全面保护作用，其效果显著优于神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（Oseltamivir）、另一种聚合酶抑制剂法匹拉韦（Favipiravir）以及离子通道阻滞剂金刚烷胺（Amantadine）。这项研究为应对未来可能由A(H5N1)病毒引发的大流行提供了强有力的治疗选择证据，相关成果发表在《Nature Communications》期刊上。

研究主要采用了体内药效评价、体外病毒抑制实验和病毒滴定等技术方法。体内研究使用了雌性BALB/c小鼠建立致死性流感病毒感染模型，通过不同给药方案评估药物的生存保护率和降低组织病毒载量的能力。体外实验则通过细胞培养系统测定药物对病毒的半数有效浓度（EC₅₀），以评估其直接抗病毒活性。关键的检测指标包括小鼠的生存率、肺组织和脑组织中的病毒滴度，以此综合判断药物抑制呼吸道复制和防止病毒全身性播散（特别是神经侵袭）的效果。

Baloxavir provides full protection against lethal infection

研究人员首先评估了巴洛沙韦的疗效。结果显示，单次剂量≥10 mg/kg的巴洛沙韦治疗，能够完全保护感染小鼠免于死亡（生存率100%）。更重要的是，该治疗不仅显著降低了肺组织中的病毒滴度，还完全阻止了病毒入侵脑组织，表明其能有效遏制病毒的呼吸道局部复制和系统性扩散。

Oseltamivir offers limited survival benefit

对于神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，即使采用较高剂量（≥100 mg/kg/天）并连续给药5天，也只能为感染小鼠提供有限的生存益处。虽然它在一定程度上降低了肺部的病毒载量，但其治疗未能阻止病毒侵入脑部，提示其在控制病毒全身性播散方面存在局限。

Favipiravir confers partial protection without reducing viral titers

另一种聚合酶抑制剂法匹拉韦（≥100 mg/kg/天，连续5天）提供了部分保护，部分小鼠得以存活。然而，一个出乎意料的现象是，存活小鼠的肺组织和脑组织中的病毒滴度并未显著降低。这表明法匹拉韦的保护机制可能不完全依赖于直接、快速地清除病毒，而可能与调节宿主免疫反应或其他路径有关，但其具体机制在本研究中未进一步阐明。

Amantadine provides no therapeutic benefits

离子通道阻滞剂金刚烷胺在本研究模型中未显示出任何治疗益处，既不能提高生存率，也无法降低肺或脑中的病毒载量。

In vitro antiviral activity does not predict in vivo efficacy for most drugs

尽管所有测试的四种药物在细胞水平上（体外）都对A(H5N1)病毒表现出抑制活性，但这种体外活性与体内保护效果之间的关联性仅体现在巴洛沙韦上。奥司他韦、法匹拉韦和金刚烷胺的体外有效浓度并未转化为相应的体内治疗效果，凸显了动物模型在评估抗流感药物，尤其是针对严重系统性感染时不可或缺的价值。

本研究得出结论，在治疗由当代A(H5N1) HA分支2.3.4.4b病毒引起的致死性小鼠感染时，单剂给药的聚合酶抑制剂巴洛沙韦展现出全面且卓越的疗效。它不仅能完全防止死亡，还能强力抑制呼吸道病毒复制，并关键性地阻断了病毒向大脑等中枢神经系统的侵袭。相比之下，奥司他韦疗效有限，法匹拉韦保护不完全且不清除病毒，金刚烷胺则无效。讨论部分强调，该研究结果直接挑战了仅凭体外实验数据预测药物体内疗效的可靠性，并明确指出针对能够引起全身性感染的流感病毒，评估药物对神经侵袭的预防能力至关重要。综上所述，巴洛沙韦被证明是应对当前高致病性A(H5N1)病毒潜在大流行威胁中最可靠的治疗候选药物，其高效、便捷（单剂给药）的特点使其应被优先纳入大流行防范计划和战略储备中。