《Journal of Neurochemistry》：Glia-to-Axon Transfer of Ribosomes and miRNAs: A Novel Paradigm in Neural Repair
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这篇综述深入探讨了施万细胞(SC)通过细胞外囊泡(EV)，尤其是外泌体(SC-EXOs)，与神经元交流的新模式。文章系统地阐述了SC-EXOs在轴突局部蛋白质合成、促进神经再生中的核心作用，重点解析了以miR-21、miR-146a-5p、MFG-E8和Integrin-β1等为代表的关键分子货物及其作用的PI3K/Akt、TRAF6/NF-κB等多条信号通路。综述不仅总结了其在轴突稳态、发育及损伤修复中的功能，还对比了基于外泌体的疗法相较于细胞移植的优势，并展望了其作为下一代神经再生治疗策略的转化前景。
2 轴突中的局部蛋白质合成，一个新范式的出现
传统神经生物学认为，神经元的胞体是轴突所需蛋白质的唯一制造中心。然而，这个基于早期电子显微镜未能观察到轴突中存在核糖体而建立的“慢速运输模型”，正面临根本性的转变。越来越多的证据表明，轴突内不仅存在本地蛋白质合成机制，而且胶质细胞——特别是周围神经系统(PNS)中的施万细胞(SC)——可以通过转移核糖体和调控分子，主动参与轴突的蛋白质合成。这一范式转变对理解轴突稳态和神经再生机制具有深远意义。
3 胶质细胞作为轴突再生的主动贡献者
施万细胞是周围神经系统中的胶质细胞，对轴突的维持和损伤后再生至关重要。当外周神经受损时，SC会经历表型重编程，从分化状态转变为修复型施万细胞。更重要的是，研究发现修复型SC能够通过释放外泌体(SC-EXOs)与轴突进行交流。这些纳米级囊泡被轴突内化后，能显著促进轴突生长锥的延伸和体内轴突的再生。其中，一个关键的分子货物是miR-21。SC-EXOs中富集的miR-21被传递至神经元，通过抑制PTEN（一种抑制再生的磷酸酶），激活PI3K/Akt信号通路，从而开启神经元内在的促再生程序。此外，SC不仅传递调控性miRNA，还能直接向轴突转移核糖体和多聚核糖体，为轴突远端的局部蛋白质合成提供“硬件”支持。SC-EXOs中甚至还含有信使RNA(mRNA)，例如损伤后富集的核糖体蛋白S5 (Rps5) mRNA，这些mRNA能在轴突内被局部翻译，直接支持再生过程。
4 胶质细胞外泌体在轴突稳态/发育中的作用
SC-EXOs的功能并不仅限于损伤修复。研究表明，在发育和稳态维持过程中，SC也会持续分泌外泌体。这些囊泡携带的分子货物通过至少三种互补机制维持轴突稳态：(I) 通过直接转移核糖体和RNA支持局部蛋白质合成；(II) 通过传递外泌体包装的miRNA和蛋白质，微调转录后和代谢调控；(III) 通过影响免疫细胞反应和血管动力学等，调节周围的微环境以间接维持轴突完整性。值得注意的是，外泌体的数量、分子组成和作用具有显著的阶段依赖性，在发育、稳态以及神经修复的不同阶段存在差异。例如，在髓鞘形成阶段，SC-EVs含有重编程因子，而修复阶段的SC-EVs则携带可能调控髓鞘包裹、神经元分化和神经发生相关基因的miRNA。
5 基于外泌体的疗法在神经损伤模型中的应用
上述发现催生了大量探索SC-EXOs作为神经修复治疗工具的研究。在脊髓损伤模型中，应用SC-EXOs能通过促进损伤后血管生成来改善功能恢复，其中外泌体中富集的整合素-β1(Integrin-β1)被证实是关键促血管生成因子。在外周神经损伤中，负载SC样细胞来源外泌体的脱细胞神经移植物，能显著增强横断的坐骨神经的再生，表现为更快的轴突再生、新的髓鞘形成、神经内血管生成增加以及更快的肌肉功能恢复。甚至在缺乏Dicer的SC转基因小鼠（导致严重神经病变）模型中，重复注射野生型SC-EXOs也能显著逆转神经病变，改善神经传导并恢复髓鞘和轴突完整性。这些研究证明了外源性外泌体可以补偿宿主胶质细胞的缺陷，并逆转神经病理变化。
6 基于外泌体的疗法：相较于细胞移植的优势
将临床前发现转化为临床实践，需要明确比较两种策略：SC或SC样细胞移植 vs. 无细胞外泌体疗法。外泌体疗法具有多重优势：免疫排斥和肿瘤风险更低；可作为无细胞产品进行标准化和储存；与生物材料递送系统（如水凝胶）的兼容性更佳；以及更强的穿越组织屏障、有效到达损伤部位的能力。此外，外泌体比细胞移植适用于更广泛的疾病谱，不仅可用于局灶性损伤，还可通过全身或局部给药用于治疗弥漫性神经病变、慢性神经退行性疾病以及手术无法触及的病症。临床前证据表明，外泌体能够重现细胞移植的许多益处（轴突支持、血管生成、免疫调节），这种多功能性，加上更低的免疫原性和更好的安全性，使外泌体成为有望超越传统细胞疗法的新一代治疗手段。
8 分子和细胞机制：miRNA及其他
周围神经再生和轴突维持依赖于神经元、SC、巨噬细胞和内皮细胞之间的协调互动。外泌体已成为这种多细胞串扰的关键介质，其功能不仅限于神经元与胶质细胞之间的通讯，还可能作为SC自身的自分泌和旁分泌信号，以及SC与免疫或血管细胞之间的双向信使。这些囊泡传递的多因子货物可同时调控多种靶细胞类型。其中，miRNA已被证明是外泌体介导神经修复的关键货物。
9 施万细胞-轴突通讯：对轴突再生的直接支持
SC-EXOs最直接且研究最深入的功能是通过向受损神经元递送促再生货物来直接支持轴突再生。如前所述，外泌体miR-21是这种SC-轴突通讯的关键介质。此外，SC-EXOs还将功能性核糖体和多聚核糖体直接递送至轴突，使得远离胞体的部位能够进行局部蛋白质合成，这对生长锥动态和轴突伸长至关重要。
10 施万细胞-施万细胞通讯：自分泌和旁分泌调控
新证据表明，SC-EXOs可能作为自分泌和旁分泌信号，在神经再生过程中调控SC行为。例如，miR-182被报道为SC增殖和迁移的负调节因子。神经损伤后，SC中miR-182表达增加，可能导致其通过外泌体转移，从而抑制成纤维细胞生长因子9(FGF9)和神经调蛋白(NTM)，降低SC的增殖和迁移能力。这表明SC可能利用外泌体miR-182作为旁分泌信号，在再生后期限制自身的扩增。
11 施万细胞-免疫细胞通讯：调节炎症环境
成功的神经再生不仅需要直接支持轴突和协调SC，还需要调节损伤部位的免疫反应。SC-EXOs通过向巨噬细胞递送调控信号，主动塑造炎症环境。例如，miR-146a-5p被鉴定为SC-EXOs中富集的一种抗炎miRNA，它能抑制巨噬细胞的TRAF6/NF-κB通路，从而限制促炎(M1)表型激活，促进修复支持性的M2表型。除了miRNA，外泌体蛋白也很重要。例如，SC-EXOs中的MFG-E8（乳脂肪球表皮生长因子8蛋白，亦称乳凝集素）可以通过激活SOCS3/STAT3通路来调节巨噬细胞对髓鞘碎片的清除，并诱导抗炎的M2表型。
12 施万细胞-内皮细胞通讯：支持血管生成
血管支持对神经再生至关重要，新生的轴突需要充足的氧气和营养供应。SC-EXOs通过向内皮细胞递送促血管生成信号来促进血管生成。研究发现，SC-EXOs中的整合素-β1(Integrin-β1)是关键促血管生成因子，其递送至内皮细胞可促进血管形成，为脊髓损伤后的再生纤维提供血管支持。
13 其他细胞类型-施万细胞：双向通讯
重要的是，SC不仅是外泌体的供体，也是其他细胞来源外泌体的受体，揭示了神经再生中的双向通讯网络。例如，损伤神经中增加的内皮细胞释放的外泌体可进入SC，上调miR-199-5p，进而激活PI3K/Akt信号，驱动SC转化为促修复表型。同样，背根神经节神经元在损伤后释放的细胞外囊泡含有miR-221-3p，被SC摄取后可促进其增殖。这些发现共同将外泌体定位为多细胞再生程序的核心协调者。
14 生物工程递送与转化
另一个活跃的研究领域是改进治疗性外泌体在损伤部位的递送和持久性。生物工程师正在开发作为外泌体缓释载体的支架和水凝胶。例如，有研究创建了负载间充质干细胞(MSC)来源外泌体的聚多巴胺涂层几丁质神经导管，用于桥接神经缺损，为大鼠提供了缓慢、持续的外泌体释放，极大加速了功能恢复。此外，积累的临床前成功已启动了向临床转化的初步步伐。最近的病例报告描述了在同种异体SC-EXOs在肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者中的实验性应用，旨在支持运动神经元存活。尽管是初步的，但这表明将SC-EXOs或类似EV应用于人类神经退行性疾病的兴趣日益增长。
