《Journal of Neuroendocrinology》：Neuroendocrine plasticity and crosstalk in pubertal development
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这篇综述深入探讨了青春期下丘脑神经回路的动态重塑及其对性成熟的关键驱动作用。作者团队结合RNA测序、条件性基因操控和系统神经科学方法，揭示了生长激素释放激素（GHRH）、kisspeptin和多巴胺转运体（DAT）等神经元群在关键下丘脑核团（如弓状核ARH和腹侧乳头体前核PMv）中的表型转换与神经支配重塑，为理解代谢信号（如瘦素Leptin）如何通过神经内分泌可塑性精确调控青春期启动时间提供了新颖的分子与神经机制见解。
青春期是生物体获得性生殖能力的关键发育阶段，其核心在于下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的激活。促性腺激素释放激素（GnRH）神经元作为“总司令”，其脉冲式分泌驱动了性腺的成熟与性激素的产生。然而，究竟是什么“扳机”触发了青春期GnRH神经元活动的增强，仍是一个悬而未决的科学谜题。越来越多的证据表明，下丘脑内部深刻的结构与功能重塑，是性成熟不可或缺的环节。
1. 研究视角与方法
本综述重点探讨了两个关键的下丘脑核团：弓状核（ARH）和腹侧乳头体前核（PMv）。研究者采用了一种巧妙的策略来探索与青春期启动相关的基因：利用瘦素（Leptin）缺陷型（Lepob）不孕小鼠模型。通过给予瘦素治疗，可以精确诱导其进入青春期，从而控制启动时间点。通过对比瘦素治疗前后小鼠下丘脑的转录组变化，以及与正常青春期前和成年小鼠的数据进行重叠分析，研究者鉴定出了一系列在ARH和PMv中与瘦素应答及典型青春期进程相关的差异表达基因（DEGs）。这些基因显著富集在与结构重塑和可塑性相关的通路上。
一个有趣的发现是，这些DEGs在青春期前小鼠的ARH中大多上调，而在PMv中则下调。这恰恰对应了瘦素对这两个核团中与生殖控制相关的LepRb神经元作用的相反模式：在ARH，瘦素主要抑制GABA能的刺鼠相关肽（AgRP）神经元，从而解除对kisspeptin神经元的抑制；而在PMv，瘦素则主要激活（去极化）谷氨酸能神经元，进而直接或通过kisspeptin神经元刺激生殖轴。
2. 生长激素释放激素（GHRH）：熟悉的角色，新的功能
生长激素（GH）在青春期激增以促进生长突增，但其对性成熟的作用常被忽视。研究发现，Ghrh基因在ARH的LepRb神经元中富集表达，并在青春期成熟过程中增加。更引人入胜的是对GHRH神经元与邻近的kisspeptin神经元之间相互作用的探索。kisspeptin是调节青春期启动和生育力的关键信号分子。
研究表明，在成年雌性小鼠（而非雄性）中，约有一半的Kiss1神经元与GHRH神经元存在标记基因共定位，而这种共定位在青春期前小鼠中几乎不存在。随着青春期完成，生长突增结束，Ghrh表达下降，而Kiss1表达增加，在GnRH脉冲释放和动情周期中发挥关键作用。基于这些发现，研究者提出了一个新颖的模型：ARH中存在一个具有双重表型的神经元亚群，它们在青春期生长突增期间主要产生GHRH，而在性成熟完成后则转变为主要分泌kisspeptin。这种神经元化学表型的转换，可能是下丘脑从幼稚结构重塑为成年结构的关键事件，代表了生长轴与生殖轴在青春期这一关键时期的协调对话。
3. 多巴胺转运体（DAT）：意料之外的竞争者
转录组分析揭示，多巴胺能系统的多个组分在ARH和PMv中差异表达，其中多巴胺转运体（DAT，由Slc6a3基因编码）尤为突出。PMv中的DAT神经元非常独特，它们几乎不表达酪氨酸羟化酶（TH，儿茶酚胺合成的限速酶）。这意味着这些神经元可能不生产多巴胺，但却通过高表达DAT来积极回收突触间隙的多巴胺。
研究显示，雌性小鼠PMv中Slc6a3的mRNA水平更高，且成年雌性小鼠的DAT阳性神经元数量显著多于青春期前小鼠，表明其在性成熟过程中上调。营养状况影响其表达：幼年期营养过剩（由小窝饲养引起）会导致青春期提前，并伴随PMv中Slc6a3mRNA水平升高，且与个体体重相关。瘦素缺陷会降低其表达，而瘦素治疗可使其升高，提示瘦素是促进青春期转换期间Slc6a3基因表达的信号。
关键发现在于其神经连接的动态变化：PMv的DAT神经元会投射到并形成明显的突触联系，其靶点是位于脑室前腹侧室周核（AVPV/PeN）的kisspeptin神经元和TH阳性神经元。重要的是，这种投射仅在成年雌性小鼠中被观察到，而在青春期前小鼠中没有。它是在青春期转换期间建立起来的，与AVPV/PeN中Kiss1和Th基因表达的急剧增加同步。这些发现表明，PMv DAT神经元群体可能将营养状态信号传递给AVPV/PeN的Kiss1和TH神经元，从而潜在调节与女性排卵相关脑区的多巴胺微环路。
4. 重塑的核心：下丘脑的微观结构变化
本文讨论的研究拓展了一个核心模型：神经内分泌下丘脑的微观结构变化对于典型且适时的青春期发育至关重要。ARH中GHRH/Kiss1神经元化学表型的转换，以及PMv DAT神经元对AVPV Kiss1和TH神经元神经支配的改变，都在此过程中扮演关键角色。
这一模型得到了其他研究的支持。例如，青春期关键抑制因子makorin环指蛋白3（MKRN3）的研究显示，其表达在青春期阶段下降，敲除Mkrn3会导致青春期提前完成，并伴随ARH内树突棘密度的增加。这提示MKRN3至少部分通过影响下丘脑重塑来调控青春期启动。本研究的转录组数据也证实，Mkrn3在青春期前雌鼠的ARH和PMv中表达高于成年鼠。
总之，青春期是一个复杂的过程，需要激素、生长因子、遗传与表观遗传成分以及组织重塑在精确的时间框架内协同作用。本文聚焦于下丘脑关键神经元群体的可塑性与交互作用，为理解代谢如何与生殖发育紧密偶联提供了新的分子与神经环路视角。
