《The Journal of Pathology》：Clinicopathological significance of loss of Y chromosome in male meningiomas
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本文探讨了Y染色体缺失（LOY）在男性脑膜瘤中的临床病理学意义，发现LOY与更高的WHO肿瘤分级、Merlin蛋白（NF2基因编码）表达缺失显著相关。研究采用ddPCR联合MLPA技术，在93例样本中识别出LOY病例（9.7%），并通过RNA原位杂交验证了检测方法的有效性。空间转录组学分析进一步揭示了LOY肿瘤细胞在上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质（ECM）组织相关基因表达的独特模式，为理解男性脑膜瘤的侵袭性生物学行为提供了新视角。
引言
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的40%。男性脑膜瘤约占所有病例的30%，与女性相比，其恶性程度更高，临床预后更差。虽然Y染色体改变已在多种男性高发的肿瘤中有所研究，但在脑膜瘤中的作用评估仍很有限。本研究旨在评估Y染色体缺失在男性脑膜瘤中的临床病理学意义。
材料与方法
研究纳入了来自85名男性患者的93例新诊断脑膜瘤样本。所有样本均接受了全面的组织病理学分析，并按照2021年世界卫生组织（WHO）CNS肿瘤分类标准进行分级。通过微滴式数字PCR（ddPCR）结合多重连接依赖性探针扩增（MLPA）技术，对肿瘤DNA进行Y染色体缺失筛查。同时，使用针对KDM5D基因的RNA原位杂交技术，在福尔马林固定石蜡包埋组织切片上验证LOY的检测。此外，选取了代表性病例进行Xenium平台的空间转录组分析，以揭示与LOY相关的分子和空间特征。
结果
LOY在男性脑膜瘤中的发生率
在93例样本中，通过ddPCR和MLPA联合分析，在9例（9.7%）中检测到完全性Y染色体缺失。RNAscope分析显示，针对KDM5D的检测方法对LOY识别的敏感性为100%，特异性为76.2%。
LOY脑膜瘤的临床病理学特征
分析显示，LOY与更高的WHO肿瘤分级显著相关。在LOY阳性病例中，WHO 2级肿瘤的比例为55.6%，而非LOY病例中仅为14.3%（p= 0.009）。此外，LOY与Merlin蛋白表达的缺失显著相关，88.9%的LOY脑膜瘤表现出Merlin表达缺失，而非LOY组为50.0%（p= 0.035）。组织学上，LOY阳性的WHO 2级脑膜瘤更常出现片状结构、自发性坏死以及致密的胶原纤维束。
空间转录组学揭示LOY相关特征
空间转录组分析表明，LOY肿瘤细胞中Y染色体连锁基因（如DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, USP9Y）的表达特异性丢失，而在邻近的非肿瘤细胞中保留。基因集富集分析显示，LOY脑膜瘤在“上皮-间质转化”和“细胞外基质组织”相关通路上存在显著差异。
讨论
本研究首次应用ddPCR联合MLPA评估了男性脑膜瘤组织DNA中的LOY状态。LOY与更高的肿瘤级别、Merlin表达缺失以及更具侵袭性的组织病理学特征相关。空间转录组学分析进一步证实了LOY肿瘤细胞独特的转录谱，特别是与EMT和ECM重塑相关的基因上调，这可能部分解释了LOY脑膜瘤的恶性表型。LOY可能是一个与NF2改变平行的早期肿瘤发生事件。
结论
在男性脑膜瘤中，Y染色体缺失是一个可检测的遗传事件，与更高级别的肿瘤、Merlin蛋白丢失以及独特的转录特征相关。这些发现强调了LOY在男性脑膜瘤临床病理学中的潜在意义，并为理解其生物学行为提供了新的分子基础。未来需要更大规模、更长随访期的研究来进一步阐明LOY对患者预后的影响。
