《Neurotherapeutics》：Mapping the genetic landscape of suicide risk: Insights from genomic SEM
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本研究为解决自杀风险的遗传基础这一难题，提出并应用了基因组结构方程模型（Genomic SEM）。研究人员整合了涵盖心理、社会、生物等多个维度的七个相关性状的GWAS汇总数据，构建了一个共同的潜在遗传因子——高风险自杀综合征。通过精细定位、转录组全关联研究（TWAS）等多重分析，他们识别出四个潜在的因果位点及六个候选致病基因，并阐明了其与多种疾病（如失眠、免疫及心血管疾病）的遗传关联。这项工作系统揭示了自杀行为的遗传架构，为未来的临床风险预测与干预靶点开发提供了新的见解和方向。
每年约有72万人死于自杀，这不仅夺走了宝贵的生命，也给家庭和社会带来了沉重的医疗与经济负担。尽管自杀的预防与干预取得了长足进步，但我们对于自杀行为背后的遗传和生物基础的认识却仍显不足。自杀行为受生物、心理和社会因素的复杂交互影响，现有的风险因素（如精神障碍、经济压力等）无法完全解释个体间的巨大差异，而传统的全基因组关联研究（GWAS）又常常受限于表型异质性和测量误差。为了揭示潜藏在自杀风险背后的共享遗传基础，来自中国天津的研究团队进行了一项开创性的研究，并发表在《Neurotherapeutics》上。
为了开展这项研究，研究人员运用了基因组结构方程模型（Genomic SEM）作为核心框架，整合了七个与自杀风险相关的GWAS汇总数据。这些数据来源包括FinnGen数据库（自杀/自伤）、心理基因组学联盟（MDD）、以及来自不同国际联盟的童年创伤、孤独感、抑郁期自杀意念、经济困难和多部位慢性疼痛等数据。通过应用贝叶斯精细定位（SuSiE， FINEMAP）方法，他们推断出潜在的因果位点。同时，利用转录组全关联研究（TWAS）方法（FUSION）及其基因精细定位方法（FOCUS）在组织和细胞水平上精细定位易感基因。此外，研究还通过孟德尔随机化（MR）评估了该潜在因子与多种表型的遗传相关性，并基于汇总统计构建了染色体特异性的多基因风险评分（PRS），以量化每条染色体的遗传风险贡献。样本队列主要源自各公开汇总数据库，样本构成以欧洲血统人群为主。
SEM指标构建
通过连锁不平衡评分回归（LDSC）量化了七个输入表型的遗传力贡献，并估计了它们之间的遗传相关性矩阵。结果显示，一个单因子模型能很好拟合数据，表明这七个表型共享一个共同的潜在遗传因子——高风险自杀综合征。
基于FUMA的结构方程模型评估
在评估过程中，共识别出31个风险位点和32个独立的领先SNP。通过严格的筛选标准（如全基因组显著性p < 5 × 10-8和FDR < 0.05），最终确定了24个潜在的风险基因，其中大部分位于内含子区域。
精细定位
通过应用SuSiE和FINEMAP两种贝叶斯精细定位方法，研究人员锁定了四个被推断为高置信度的因果SNP位点，其中包括ANAPC4基因中的错义突变rs34811474和MARCH10基因内含子区域的rs184148321等。
转录组全关联研究（TWAS）
通过FUSION进行转录组水平的关联分析，结合FOCUS精细定位，最终鉴定出六个高置信度的核心风险基因：TM9SF4、SUSD3、PTPDC1、VPS33B、XRCC3和LSM10。其中，TM9SF4、SUSD3、PTPDC1和VPS33B的表达与风险正相关，而XRCC3和LSM10的表达与风险负相关。
通路、细胞类型与孟德尔疾病基因富集
对56个与性状关联的基因进行通路分析发现，它们显著富集于神经认知、行为功能、脑结构以及突触组织和信号转导等通路，特别是谷氨酸能（glutamatergic）和GABA能（GABAergic）突触过程。细胞类型富集分析进一步将关联信号定位于大脑特定区域的关键细胞群，如前额叶皮层、扣带回、海马体等。孟德尔疾病（Mendelian disease）富集分析则显示这些基因与神经发育、血液学、免疫和肌肉骨骼系统疾病相关。
基因组区域层面的遗传力贡献分析
划分遗传力（Partitioned heritability）分析表明，该性状的遗传信号在基因组中分布不均，且在功能性的非编码调控元件（如进化保守区域和启动子区域）显著富集，表明这些区域在调控过程中扮演重要角色。
风险因子注释分析
通过大规模的孟德尔随机化分析，发现超过十个表型与高风险自杀综合征存在潜在的统计学关联。这些表型涵盖了多个领域：在精神/神经领域，失眠与自杀风险增加相关；在免疫/炎症领域，哮喘、类风湿关节炎等是风险因子；在心血管/代谢领域，肥胖、2型糖尿病、冠心病和高血压等也被关联起来。
染色体层面结果
通过PRS计算每条染色体的遗传贡献，发现不同染色体间的贡献存在显著异质性。其中，2号和3号染色体表现出最显著的遗传贡献，暗示它们可能包含影响综合征易感性的关键基因或核心调控元件。
综合研究结果与讨论，本研究通过基因组结构方程模型成功构建了一个能够反映自杀风险共同遗传基础的潜在因子——高风险自杀综合征，并系统刻画了其遗传架构。研究发现，自杀或自伤史和重度抑郁症（MDD）是该遗传网络中贡献尤为突出的成分。研究通过精细定位等方法，识别出ANAPC4（一个泛素-蛋白酶体系统关键亚基）和MARCH10（一个E3泛素连接酶）等位点，以及XRCC3、VPS33B、TM9SF4等六个核心风险基因，它们涉及DNA修复、细胞内囊泡运输、细胞应激反应等多种生物学过程。这些发现提示，神经元面对压力时的脆弱性（如DNA损伤修复能力下降、蛋白质稳态失衡等）可能在自杀行为的遗传易感性中扮演关键角色。基因富集分析进一步强化了这一观点，表明相关基因显著富集于突触（特别是谷氨酸能和GABA能突触）、神经认知和神经免疫通路。细胞类型特异性分析则将遗传信号精准定位于前额叶皮层、海马体等与情绪调节和认知控制相关的脑区细胞群。此外，研究还揭示了该综合征与一系列精神、免疫、心血管代谢疾病之间存在广泛的遗传多效性关联。
这项研究的结论强调了自杀行为的遗传复杂性，它并非孤立的精神病学问题，而是与个体的整体健康状况（从神经系统到全身生理）紧密交织的复杂综合征。研究结果不仅为理解自杀风险的生物学基础提供了全新的视角，也为未来开发更精准的风险预测工具（如基于潜在因子的多基因风险评分PRS）和寻找新的药物靶点（如ANAPC4、MARCH10等）指明了方向。尽管研究结论主要基于欧洲血统人群数据，其普适性有待验证，但它无疑为最终实现从遗传命运论向精准预防的转变奠定了重要的科学基础。
