《Parasite Epidemiology and Control》：Mechanisms of carbamate resistance in the malaria vector:
Anopheles gambiae
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这篇综述聚焦非洲主要疟疾媒介冈比亚按蚊对杀虫剂的抗性问题。随着拟除虫菊酯类抗性的增加，世界卫生组织（WHO）推荐将氨基甲酸酯类作为替代或轮换用药。然而，冈比亚按蚊对氨基甲酸酯类的抗性也在上升。文章系统阐述了其核心抗性机制，包括乙酰胆碱酯酶（AChE）靶位点突变（Ace-1R，如G119S）以及细胞色素P450（P450s）和酯酶等介导的代谢解毒增强。这些机制严重影响了室内滞留喷洒（IRS）等防控措施的效果，威胁全球疟疾控制成果。文章强调，理解并监控这些机制对于制定有效的抗性管理策略、维持杀虫剂有效性及指导疟疾控制政策至关重要。
引言：疟疾防控的挑战
在非洲，疟疾仍然是一个重大的公共卫生威胁，而雌性冈比亚按蚊是最高效的传播媒介。以长效杀虫蚊帐（LLINs）和室内滞留喷洒（IRS）为主的病媒控制措施，其核心是化学杀虫剂的应用。历史上，拟除虫菊酯类因对人类毒性低且对蚊虫高效，被广泛用于蚊帐浸泡。然而，长期大量使用导致拟除虫菊酯抗性蚊群广泛出现，严重削弱了防控效果。为此，世界卫生组织建议在抗性地区轮换或替代使用氨基甲酸酯类等不同作用机制的杀虫剂。
氨基甲酸酯类杀虫剂及其作用机制
氨基甲酸酯类是一类通过可逆性抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）起效的杀虫剂。AChE的正常功能是水解神经递质乙酰胆碱（ACh），终止神经信号传递。氨基甲酸酯与ACh结构相似，能结合AChE的活性位点（丝氨酸残基）并使其氨基甲酰化，从而阻止AChE对ACh的分解，导致ACh在突触间隙持续积累，引发神经系统过度兴奋、瘫痪，最终导致蚊虫死亡。常见的公共卫生用氨基甲酸酯包括丙硫克百威（Propoxur）、灭多威（Methomyl）、恶虫威（Bendiocarb）和甲萘威（Carbaryl）等。这些杀虫剂是IRS项目中的重要工具，用以应对拟除虫菊酯抗性。
冈比亚按蚊的氨基甲酸酯抗性机制
遗憾的是，如同对拟除虫菊酯一样，冈比亚按蚊对氨基甲酸酯的抗性也在非洲多国出现并蔓延，主要涉及以下两大类机制：
1. 靶位点改变
这是最重要的抗性机制之一，涉及编码乙酰胆碱酯酶的ace-1基因发生点突变。其中研究最深入的是G119S突变（甘氨酸119被丝氨酸取代）。这一突变位于AChE的催化位点“峡谷”的入口处，改变了其空间构象，显著降低了氨基甲酸酯（以及有机磷类）杀虫剂与酶活性位点的结合亲和力，使得杀虫剂无法有效抑制酶活性，蚊虫因而存活。该突变（常被称为Ace-1R等位基因）已在喀麦隆、冈比亚、尼日利亚、科特迪瓦等多个西非和中非国家的田间蚊群中被高频检测到，并与对恶虫威等氨基甲酸酯的 phenotypic 抗性直接相关，导致IRS实际效果下降。
2. 代谢抗性
蚊虫通过增强解毒代谢能力来分解或隔离杀虫剂，从而降低其毒性。这一过程主要涉及三类解毒酶的过度表达或活性增强：
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细胞色素P450单加氧酶（P450s）：这是一类至关重要的解毒酶。研究发现，某些P450基因（如Cyp6p3）在抗性蚊虫中表达量显著上调，能够代谢恶虫威等氨基甲酸酯，使其失活。
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酯酶（Esterses）：这类酶可通过水解或 sequestration（隔离）作用来应对杀虫剂。
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谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）：主要参与杀虫剂的第二阶段解毒反应。
这些代谢酶的编码基因可能因基因扩增或转录调控改变而过表达。在科特迪瓦等地的田间抗性种群中，已检测到与抗性相关的解毒基因过度表达。代谢抗性机制灵活，常可导致对多种不同类别杀虫剂的交叉抗性。
3. 表皮抗性（穿透抗性）
蚊虫通过改变其体壁结构来减少杀虫剂的渗透。研究发现，基因Cyp4g16在抗性蚊虫中表达上调，该基因参与表皮碳氢化合物（CHCs）的生物合成。表皮脂质层的增厚或成分改变，构成了阻止杀虫剂进入虫体的物理屏障，降低了到达靶标位点的有效剂量。这种机制同样会 contribute to 多种杀虫剂的交叉抗性。
4. 行为抗性
有观察表明，部分蚊虫可能改变其习性或行为（如从室内栖息转向室外，或改变吸血时间）以避开施用杀虫剂（如IRS）的表面，从而减少接触和暴露。不过，文档中对此机制的阐述相对较少。
抗性带来的影响与应对策略
氨基甲酸酯抗性的出现和传播已产生严重的公共健康后果：
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降低IRS效力：在喀麦隆、西非等地的案例研究表明，携带Ace-1R突变或高表达解毒酶的蚊群，导致IRS后蚊虫死亡率下降，疟疾传播未能被有效遏制，甚至出现疫情反弹。
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限制杀虫剂选择：当拟除虫菊酯、氨基甲酸酯甚至有机磷都出现抗性时，可供轮换的有效杀虫剂种类锐减，严重威胁防控策略的可持续性。
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增加经济与项目负担：需要换用更昂贵的药剂、增加监测与喷洒频率，给国家疟疾控制项目带来巨大压力。
为应对挑战，文档呼吁采取综合性的抗性管理策略：
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加强抗性监测：定期对田间蚊群进行Ace-1突变（如G119S）和关键解毒酶基因表达水平的分子监测，以及表型敏感性检测，为决策提供实时数据。
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实施杀虫剂轮换/镶嵌式使用：遵循WHO指南，有计划地轮换使用不同作用机制的杀虫剂，减缓抗性选择压力。
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发展并推广新工具：采用双活性成分蚊帐、使用不同作用机制的新型杀虫剂（如溴虫氟苯双酰胺），并探索非化学方法，如环境治理、生物控制等。
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基于证据的政策制定：防控策略和杀虫剂选择应基于本地化的抗性监测数据和操作有效性研究，实现精准干预。
结论
冈比亚按蚊对氨基甲酸酯类杀虫剂的抗性是由靶位点突变、代谢解毒增强和表皮穿透性降低等多种分子与生理机制共同作用的结果。这些机制相互关联，复杂多变，正严重威胁以IRS为核心的疟疾病媒控制成果。持续监测、深入理解这些抗性机制，并在此基础上采取综合、灵活、基于证据的抗性管理策略，对于维持现有杀虫剂的有效性、开发新工具并最终实现疟疾控制目标至关重要。
