《Physica Medica》：Personalized survival models for choosing irradiated tumor burden on combined radiotherapy and immune checkpoint inhibitors in stage IV NSCLC patients
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晚期非小细胞肺癌患者接受放疗联合免疫检查抑制剂治疗中，辐照肿瘤体积比（ITB）是关键预后因素，ITB>50%患者中位生存期达15.8个月优于7.9个月，且独立于其他临床变量。
Yeseul Kim | Joongyo Lee | Ibrahim Chamseddine | Clemens Grassberger | Hong In Yoon | Kyung Hwan Kim | Yeona Cho | Wonmo Sung
韩国天主教大学医学院生物医学工程系，首尔，大韩民国
摘要
目的
评估接受放疗（RT）和免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的放疗肿瘤负荷（ITB）及关键预后因素的影响。
方法
我们回顾性分析了79名接受RT后接受ICI治疗的IV期NSCLC患者。基于从14个临床特征（包括患者、肿瘤、治疗和免疫因素）中选出的最佳参数集，训练了线性和非线性预测模型。我们引入了一个新的预后因素ITB，即接受放疗的肿瘤体积分数，以研究放疗对联合治疗的影响。使用对数秩生存检验和皮尔逊相关图分析了ITB与临床变量之间的相关性。
结果
总体生存（OS）预测结果显示，非线性随机生存森林（RSF）模型优于Cox线性模型和梯度提升模型（RSF c指数 = 0.78 90% CI [0.77–0.80]，Cox c指数 = 0.75 90% CI [0.74–0.76]，GBM c指数 = 0.77 90% CI [0.76–0.78]；RSF与Cox模型之间的t检验P < 0.001）。最终OS模型的主要预后因素是ITB、转移范围和RT诱导的淋巴细胞减少。ITB超过50%的患者预后更好（中位OS：15.8个月 vs 7.9个月，p < 0.001；中位无进展生存期（PFS）：12.5个月 vs 7.4个月，p < 0.001）。ITB显示出独立的预测能力，因为与其他变量没有线性相关性。
结论
我们的研究结果支持RT后使用ICI作为晚期NSCLC的优选治疗方案，并建议将ITB纳入未来的RT-ICI试验设计中，因为它具有重要的预后意义。
引言
免疫疗法因其显著的抗肿瘤反应而成为临床突破，尤其是在黑色素瘤和淋巴瘤中[1]，[2]。免疫检查点抑制剂（ICI）是一种帮助免疫系统识别和消灭癌细胞的免疫疗法。尽管ICI在实体瘤中的治疗效果显著，但其效果受到多种生物学屏障的限制，其中主要障碍是免疫抑制性肿瘤微环境[3]，[4]。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的84%[5]。大约40%的新诊断NSCLC患者处于IV期，表现为不仅局限于肺部，还扩散到内脏器官的远处转移[6]。虽然IV期NSCLC的标准治疗是化疗联合免疫疗法，但针对表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS原癌基因1、受体酪氨酸激酶（ROS1）突变的靶向治疗，将RT与免疫疗法结合使用在转移性肺癌的治疗中显示出高度有希望的疗效[7]，[8]，[9]，[10]。这归因于放疗引起的免疫刺激效应[11]。虽然涉及II期NSCLC患者的随机临床试验[12]，[13]对联合立体定向体部放疗和免疫疗法的治疗效益存在矛盾的结果，但在III期NSCLC的PACIFIC试验[14]中，接受ICI联合化疗放疗的患者生存率显著高于仅接受化疗放疗的患者。对于晚期NSCLC患者，一项研究表明，巩固性使用durvalumab联合化疗放疗可以改善肿瘤控制[15]；而在另一项研究中[16]，接受同步化疗放疗后联合durvalumab（抗程序性死亡配体1抗体，anti-PD-L1）治疗的患者比仅接受化疗放疗的患者预后更好。这项研究引发了对结合放疗和ICI的极大兴趣，这可能在转移性NSCLC中产生协同效应。
这种联合方法被认为可以通过多种机制增强抗肿瘤反应：放疗可以减少局部肿瘤负荷，刺激抗原呈递，并改善肿瘤微环境的免疫反应性，而ICI则调节免疫系统以消灭转移区域[17]，[18]。然而，放疗不仅会促进免疫系统，也会对其造成损害，因为淋巴细胞是最敏感的放射线损伤细胞之一。因此，放疗诱导的淋巴细胞减少（RIL）可能会降低免疫系统在消灭肿瘤中的作用，导致接受ICI治疗的转移性NSCLC患者生存率降低[19]，[20]，[21]。需要开展大量研究来开发优化RT对转移性实体瘤系统性抗肿瘤反应的策略。
本研究旨在确定与ICI存在下RT程度相关的强有力且可靠的预后因素。此外，我们旨在根据患者和肿瘤特征、治疗细节以及免疫因素建立预测总体生存（OS）和无进展生存（PFS）的模型。我们的交互式网络应用程序代码可在XXX处获取（待公布）。
研究部分摘录
患者队列和数据收集
本研究获得了延世癌症中心机构审查委员会的批准（4–2023-0572），由于是回顾性研究设计，因此免除了知情同意的要求。我们从电子医疗记录中筛选出接受ICI治疗并在ICI开始前或同时接受RT的IV期NSCLC患者。
根据治疗方案，患者被分为三组：放疗后使用免疫检查点抑制剂（RT-ICI）
研究设计
我们使用三种不同的算法开发了OS和PFS生存预测模型：Cox比例风险模型（COX）、随机生存森林（RSF）和梯度提升模型（GBM）。COX是一种传统的线性回归模型，根据每个输入风险因素的线性组合来估计个体的相对风险，隐含地假设每个临床变量具有加性和线性效应[25]。相比之下，RSF和GBM是典型的机器学习模型
患者和治疗特征
共有79名患者符合纳入标准，并在2016年至2018年间在我们的机构接受了RT后联合ICI的治疗。诊断时的平均淋巴细胞计数（ALC）中位数为1500/μL。RT后给予ICI之前，ALC的中位数为1130/μL。59.5%的患者出现RIL。只有4名患者的基线ALC计数<500/μL。总体而言，46.8%的患者接受放疗时ITB超过75%（n = 37），而其他患者ITB<25%（n = 24）
放疗肿瘤负荷的预测价值
我们的研究表明，ITB是接受RT联合ICI治疗的转移性肺癌患者的一个重要预测变量。如图3所示，在对数秩检验中，ITB较高的患者表现出更好的OS和PFS。
为了评估ITB的独立预测价值，我们进行了全面分析，使用皮尔逊相关系数检查ITB与各种临床变量之间的潜在线性相关性。我们的研究结果表明，ITB并未表现出
资金支持
本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF，编号2021R1C1C1005930）的资助（由韩国政府（MSIT）提供）以及延世大学医学院的教师研究资助（6-2020-0225）。该研究还得到了天主教大学天主教医疗中心通过天主教教育基金会提供的基础医学科学促进计划的支持。
伦理声明
延世癌症中心的机构审查委员会
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
