《Physiology & Behavior》：Venlafaxine combined with γ-aminobutyric acid exerted improved antidepressant and anxiolytic effects through modulating neurotransmitters and neuroplasticity
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抑郁症与焦虑症共病率高，现有药物文拉法辛（VLF）疗效有限（NNT>15）。本研究通过急性应激和CUMS模型，评估VLF联合γ-氨基丁酸（GABA）对小鼠行为及海马区神经递质的影响。结果显示联合用药显著改善抑郁焦虑样行为，提升5-HT、NE和GABA水平，并增加突触密度和分支数。分隔符：
刘淑娴|宋洋洋|冯洪庆|刘子渊|李舒|张继阳|庄涛|张桂森
江苏海洋大学药学院，连云港，222005，中国
摘要
抑郁症和焦虑症是常见的精神疾病，常常同时发生。γ-氨基丁酸（GABA）是一种重要的抑制性神经递质，抑郁症患者的脑内GABA水平通常较低。文拉法辛（VLF）是一种广泛使用的抗抑郁药和抗焦虑药。然而，VLF在临床上的疗效有限，需要治疗的患者数量（NNT）超过15人。本研究的目的是探讨GABA是否能够增强VLF对抑郁症和焦虑症的治疗效果。我们通过急性应激和慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型，评估了VLF、GABA及其组合对抑郁和焦虑行为的影响。实验共使用了87只小鼠，其中32只用于急性应激实验（4组，每组8只），55只用于CUMS实验（5组，每组11只）。VLF与GABA的组合显著缓解了抑郁和焦虑行为，并提高了小鼠海马区5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和GABA的水平。此外，Golgi-Cox染色显示，VLF与GABA的组合显著增加了CUMS小鼠海马区树突棘的密度和树突交叉点的数量。因此，VLF与GABA的组合可能通过调节神经递质和神经可塑性来增强抗焦虑和抗抑郁效果。
引言
抑郁症和焦虑症是常见的精神疾病，患者中这两种疾病常常共存[1]。全球疾病负担研究显示，超过2.79亿人患有抑郁症[2]。大约一半到三分之二的重度抑郁症患者伴有焦虑症状，这导致了更大的疾病负担[3]。单胺类神经递质和受体假说被认为是抑郁症最广泛接受的病因理论之一[4]，抑郁症患者的5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）水平较低[5]。此外，神经可塑性也与抑郁症密切相关[6]，它会减少海马区的树突分支和树突棘密度，并改变突触传递[7]。由于抑郁症的复杂病理机制，单一抗抑郁疗法的临床疗效往往有限[8]。
γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的重要抑制性神经递质[9]，它不仅存在于局部中间神经元中，也存在于海马区和杏仁核的长距离投射神经元中[10]。越来越多的证据支持“GABA能缺乏假说”，该假说认为GABA水平降低、GABA能神经传递受损以及GABA受体功能改变是抑郁症病理生理的核心，而不仅仅是次要效应[11]。这种功能失调破坏了情绪调节回路中的兴奋-抑制平衡，从而导致抑郁和焦虑行为[12]。抑郁症患者的血浆和脑脊液中GABA水平通常较低[13]，当抑郁症状缓解时，GABA水平趋于正常[14]。值得注意的是，给予GABA或富含GABA的制剂已被证明可以缓解抑郁行为[15,16]。因此，GABA缺乏可能是抑郁症和焦虑症的一个标志，调节GABA水平是治疗这两种疾病的有希望的方法[12]。
文拉法辛（VLF）是一种抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取的抗抑郁药[17]。VLF已被用于治疗抑郁症、焦虑症和社交恐惧症。然而，VLF在临床实践中的疗效有限，需要治疗的患者数量（NNT）超过15人[18]。NNT是指需要接受VLF治疗的患者数量，才能使一个额外患者的症状得到改善。在临床上，越来越多的病例显示，联合使用两种或更多种抗抑郁药可以获得更好的治疗效果。Blier和Kato的研究表明，米塔扎平与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合使用比单独使用具有更好的疗效[19,20]。Jie等人报告称，阿米替林与氟西汀联合使用的安全性更高[21]。
为了探讨GABA是否能够增强VLF对抑郁症和焦虑症的治疗效果，首先进行了急性应激实验（尾部悬吊试验，TST；强迫游泳试验，FST），以初步筛选药物的抗抑郁效果[22]。然后使用慢性不可预测轻度应激（CUMS）模型诱导小鼠抑郁。在CUMS模型中，通过蔗糖偏好试验（SPT）、开放场试验（OFT）、TST和FST评估抑郁和焦虑行为。此外，通过酶联免疫吸附测定法检测了5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和GABA的水平。最后，通过Golgi-Cox染色测量了海马区的树突棘密度和树突交叉点数量。
动物
实验所用小鼠为ICR雄性小鼠（6-8周龄，体重24-29克），购自徐州东方繁殖有限公司（中国徐州）。所有小鼠生活在23 ± 2°C的环境中，光照时间为12小时/黑暗时间为12小时，食物和水可自由获取。操作或评估过程对处理组进行盲法处理。所有实验均获得了江苏海洋大学动物护理和使用委员会的批准（批准编号202300007）。
化学物质和药物
文拉法辛（VLF，纯度≥98%）和γ-氨基丁酸（GABA，纯度…（信息不完整）
VLF与GABA组合对急性应激诱导的抑郁症的影响
在急性应激实验中，VLF与GABA组合在TST和FST中的效果如图2所示。VLF（20 mg/kg）组的不动时间明显短于对照组，而GABA（7 mg/kg）组与对照组之间没有显著差异。VLF与GABA（20 mg/kg + 7 mg/kg）的组合显著缩短了不动时间。
讨论
本研究表明，VLF与GABA的联合治疗在CUMS诱导的小鼠中更显著地改善了抑郁和焦虑行为，并更完全地恢复了海马区的神经递质水平。此外，这种组合治疗还防止了CUMS引起的树突棘密度和复杂性的降低。因此，GABA可能增强了VLF对抑郁症和焦虑症的治疗效果。
结论
我们的结果表明，VLF与GABA的联合使用显著改善了由急性应激或CUMS引起的抑郁和焦虑行为。VLF与GABA的组合有效逆转了CUMS导致的小鼠海马区NE、5-HT和GABA水平的下降。同时，它们还增加了海马区的树突棘密度和分支点数量。总之，VLF与GABA的组合增强了抗焦虑和抗抑郁效果。
资助
本研究由江苏海洋大学研究生研究与实践创新计划（KYCX2023-41）资助。
作者贡献
刘淑娴：研究、方法学、数据管理、软件使用、初稿撰写。宋洋洋：正式分析、研究、方法学。冯洪庆：正式分析、研究、软件使用。刘子渊：研究、验证。李舒：研究。张继阳：研究。庄涛：概念构思、资金获取、撰写-审稿与编辑。张桂森：概念构思、资源协调、监督。作者贡献声明
刘淑娴：初稿撰写、软件使用、方法学、数据管理。宋洋洋：方法学、研究、正式分析。冯洪庆：软件使用、研究、正式分析。刘子渊：数据可视化、概念构思。李舒：研究。张继阳：研究。庄涛：初稿撰写、资金获取、概念构思。张桂森：监督、资源协调、概念构思。
