《Radiotherapy and Oncology》：Systematic review of facial deformation following paediatric head and neck radiation therapy: A call for standardised outcome assessment and dose–response evidence
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儿童头颈部癌症放疗后面部畸形（FD）的系统综述显示，1155名0-18岁患者经PubMed/EMBASE筛选后25项研究符合条件。FD评估方法包括头影测量（2D）、外表面三维（3D）及内部三维解剖学分析，临床报告涵盖医师及患者主观评价。FD发生率21%-97%，剂量24-40Gy与年龄<5-7岁显著相关，但存在肿瘤部位和治疗异质性导致的比较局限性。需建立标准化评估体系以支持剂量反应研究。
安吉拉·戴维（Angela Davey）| 露西·西乌·陈·戴维斯（Lucy Siew Chen Davies）| 谢尔梅因·潘（Shermaine Pan）| 科恩·B·克罗门霍克（Koen B. Krommenhoek）| 艾玛·福斯特-托马斯（Emma Foster-Thomas）| 纳努什卡·H·马格登伯格（Nanouschka H. Maagdenberg）| 伯纳黛特·布伦南（Bernadette Brennan）| 弗朗西斯·查尔伍德（Frances Charlwood）| 西蒙娜·盖托（Simona Gaito）| 马克·N·盖兹（Mark N. Gaze）| 卡勒姆·吉利斯（Callum Gillies）| 洛夫·戈亚尔（Love Goyal）| 辛西娅·L·埃克尔斯（Cynthia L. Eccles）| 丹尼尔·J·因德莱卡托（Daniel J. Indelicato）| 马修·克拉辛（Matthew Krasin）| 亨利·C·曼德维尔（Henry C. Mandeville）| 奥尔加·斯莱特（Olga Slater）| 吉莉安·惠特菲尔德（Gillian Whitfield）| 玛琳卡·L.F.霍尔（Marinka L.F. Hol）| 玛丽安·C·阿兹纳尔（Marianne C. Aznar）
英国曼彻斯特大学癌症科学系
摘要
放射治疗（RT）是儿童头颈部（HN）癌症的重要治疗手段，但在颅面发育期间进行放射照射可能导致牙面副作用，包括面部畸形（FD）。本系统评价研究了RT后FD的相关证据，包括评估方法、发病率以及剂量-反应关系。
在PubMed和EMBASE数据库中进行了文献检索。纳入的研究需报告0-18岁接受HN癌症治疗的儿童在RT后2年以上的FD情况。研究采用Cochrane儿童癌症偏倚风险工具进行评估。
在2766篇文献中，25篇符合纳入标准，共涉及1155名在1965年至2022年间接受治疗的儿童（中位队列规模：24人，范围：6-192人）。治疗/诊断时的中位年龄为4.9岁。FD评估方法分为两类：客观测量和临床报告。客观测量进一步分为：1）头影测量（2D图像）、2）外部表面（3D）、3）内部解剖结构（3D）。临床报告包括医生报告和患者自报的结果。测量和分级标准存在较大差异。在7项研究（共8项）中，剂量在24-40 Gy范围内与FD风险相关，治疗时年龄小于5-7岁也与FD风险相关。然而，肿瘤部位和治疗方法的异质性限制了比较的准确性。此外，关于FD位置和严重程度的数据有限，影响了剂量-反应关系的研究。
本综述强调了需要标准化评估工具和分级标准，以同时捕捉FD的位置和严重程度。这种标准化将改善临床报告，并为未来的剂量-反应分析提供支持。
引言
放射治疗（RT）在大多数儿童头颈部（HN）癌症的根治性治疗中起着重要作用[1]。然而，RT可能会带来长期不良影响，这些影响在治疗后数月甚至数年内显现。对于正在发育中的头颈部区域进行RT可能会阻碍骨骼和软组织的生长，影响肌肉骨骼系统的功能[2][3]，而未受影响的骨骼和软组织则会随着儿童年龄的增长而继续发育。这种不对称的生长导致许多HN癌症幸存者出现与治疗相关的面部畸形，如不对称或骨骼发育不良[4]。对于患者而言，面部畸形及相关副作用往往会影响生活质量[5]。面部畸形还可能导致进食、饮水和说话等功能障碍[6][7]。
多模式癌症治疗的重大进展，包括改进的外科技术、化疗方案的优化，以及更高保形的RT技术（如旋转调强放射治疗（IMRT）、质子治疗（PT）和近距离放射治疗（BT），提高了生存率[8][9][10]。在高收入国家，超过80%的癌症儿童存活时间超过5年，其中许多人得以治愈[11]。预期寿命的延长意味着长期受影响的儿童和青少年癌症患者数量增加，他们仍面临现代RT导致的牙面发育异常的风险[10]。此外，越来越多的成年癌症幸存者需要适当的随访护理。迄今为止，关于放射对牙面结构的剂量影响的研究报道较少，儿童时期的适当剂量限制仍不明确。
最近的一项调查强调了国际上在牙面结构剂量评估方面的实践差异[12]。许多受访者认为评估牙面结构剂量具有临床意义（71%表示赞同，21%不确定）。然而，只有56%的中心实际在实践中对至少一块牙面骨骼进行了剂量评估。最大的障碍是关于应评估哪些牙面结构以及如何界定这些解剖结构的指导。此外，要评估剂量-反应关系，需要准确的、客观的牙面副作用测量方法。然而，长期随访中临床评估面部畸形患者的最佳方法尚不清楚。
尽管存在这些显著差距，但目前尚未有全面研究儿童HN癌症患者的牙面副作用。儿科正常组织效应工作组（PENTEC）已对牙科和唾液系统的影响进行了评估，并建议对于4岁以下儿童，为了降低牙科异常的风险，牙齿的平均剂量应低于20Gy[7]。然而，关于面部畸形的报告尚未出现。
本系统评价旨在全面梳理接受HN癌症RT治疗的儿童面部畸形的现有证据，主要探讨三个问题：
1. 目前用于评估HN RT后面部畸形的测量方法有哪些？接受HN RT治疗的儿童面部畸形的报告严重程度如何？是否存在与剂量-反应或年龄相关的面部畸形和软组织变化的证据？搜索策略
本系统评价遵循《系统评价和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）和无需进行荟萃分析的合成方法（SWIM）指南[13][14]。评价方案已提前在英国国家健康与护理研究院（NIHR）的国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）中注册（注册号：CRD42023439856）[15]。除将搜索日期延长至2024年12月外，该方案得到了严格遵循。
研究选择
共识别出2766条记录（PubMed中1583条，EMBASE中1183条）。PRISMA图示见图1。在标题和摘要筛选阶段，主要排除理由包括主题不相关、非研究性出版物、会议摘要和综述文章。全文筛选阶段的主要排除理由包括整个队列的随访时间过短（<2年）、研究仅针对成人或混合成人-儿童队列且未单独报告儿童数据等。
讨论
这是首次全面研究HN RT后儿童面部畸形的系统评价，重点关注使用的结果评估方法、发病率以及剂量-反应证据。研究显示，报告面部畸形的方法存在较大差异，主要分为客观的2D和3D成像测量、医生报告和患者自报的结果。
结论
面部畸形是儿童HN RT常见的晚期效应，但现有证据受结果评估不一致和剂量-反应数据匮乏的限制。本系统评价强调了需要就结果评估方法、标准化分级系统以及更多样化的剂量-反应研究控制数据进行共识。结果评估应涵盖临床报告、患者自报和剂量-反应分析的不同层次细节。
支持来源
玛丽安·阿兹纳尔教授（Marianne Aznar）和安吉拉·戴维博士（Angela Davey）得到了英格兰研究委员会（Research England）在工程和物理科学研究委员会（Engineering and Physical Sciences Research Council）资助项目（EP/T028017/1）的支持。玛丽安·阿兹纳尔教授还得到了NIHR曼彻斯特生物医学研究中心（NIHR203308）、英国癌症研究机构（Cancer Research UK）对曼彻斯特癌症研究中心（C147/A25254）的资助，以及英国癌症研究网络曼彻斯特分部（Cancer Research UK RadNet Manchester C1994/A28701）的支持。
数据声明
本系统评价分析的数据摘要包含在已发表的文章和补充材料中。如需额外材料（包括完整的数据提取表、详细的纳入决策或完整的参考文献列表），可向通讯作者提出合理请求。作者贡献声明
安吉拉·戴维（Angela Davey）：撰写与编辑、初稿撰写、可视化、项目管理、方法学研究、资金获取、数据分析、数据整理、概念构思。露西·西乌·陈·戴维斯（Lucy Siew Chen Davies）：撰写与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学研究、资金获取、数据分析、数据整理、概念构思。谢尔梅因·潘（Shermaine Pan）：撰写与编辑、验证、监督。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢乌得勒支大学的P.H. Wiersma和N. Ryane进行了初步的系统评价搜索工作。同时感谢The Christie NHS Foundation Trust图书馆在获取缺失文本和提供系统评价搜索建议方面的帮助。
