“危害”与“风险”的区别：毒理学研究中常见的剂量范围与现实生活中的香水暴露情况

《Regulatory Toxicology and Pharmacology》：The difference between hazard and risk: the dose range prevalent in toxicological studies vs real life fragrance exposure

苯甲醛和对聚伞花烃的安全性评估显示，实际人体暴露量远低于动物实验中的NOAEL和HED水平，通过摄入坚果和浆果或使用香氛产品计算，证实香料日常使用的安全性。

　　

Kaushal Joshi|Arianna Bartlett|Wolfgang Dekant|I. Glenn Sipes|Gerhard Eisenbrand|Anne Marie Api

美国新泽西州Mahwah的香料材料研究所

摘要：

确保香料的安全性对消费者和行业来说都是优先事项。香料材料研究所（RIFM）使用透明的框架进行风险评估。过去，评估系统性毒性依赖于法规要求进行的动物实验；然而，RIFM已经超过十年没有进行新的动物毒性研究了。值得注意的是，这些实验中使用的剂量远远超过了人们日常接触香料成分的剂量。虽然毒理学家认识到实验剂量与实际暴露量之间的差距，但普通香料使用者可能并不清楚这一点。为了说明这一点，研究人员确定了苯甲醛和p-莰烯的“无观察到的不良效应水平”（NOAEL）和“人体等效剂量”（HED）。由于苯甲醛和p-莰烯存在于香料和食品中，我们使用了食品和香料中的摄入量作为比较基准。对于香料暴露情况，采用了Creme RIFM综合暴露模型。结果显示，要达到不良效应水平，每天需要摄入约166,000颗杏仁（对于苯甲醛）或307,407颗覆盆子（对于p-莰烯），或者每天使用276,660次苯甲醛喷雾和37,220次p-莰烯喷雾。所选的暴露情景强调了必须将动物实验数据放在人类暴露的背景下进行解读，这突显了暴露科学在现实风险评估方面的进步。

引言

香料的安全性对消费者以及在其产品中使用香料的行业来说非常重要。自1966年以来，香料的安全性评估一直通过一个完全透明的科学体系来进行。（Bedoukian, 2023; Maurice, 2022）例如，每种香料成分都由香料材料研究所（RIFM）系统地定期进行评估，其结果由一个独立专家小组审查（Api et al., 2015）。这些安全评估结果在香料安全资源中心网站上公开提供（https://fragrancematerialsafetyresource.elsevier.com）。除了考虑每种香料成分的安全性外，最终产品（如香水）也必须经过测试，以确保其在指定使用条件下的安全性（Benson & Reczek, 2021; SCCS, 2023）。这一框架确保了人们可以安全地使用香料。值得注意的是，即使是对香料使用频率最高的人群，其接触量也非常低（Lee et al., 2024）。除了提供愉悦的气味外，香料还有许多其他好处，包括减轻异味、提升清洁感等（Herz et al., 2022）。

为了对香料材料进行安全性评估，需要暴露和毒性数据。十多年来，RIFM在没有依赖动物实验的情况下确保了香料的安全性。相反，RIFM依靠来自各种数据库的现有数据来评估系统性毒性。这些动物实验遵循经济合作与发展组织（OECD）制定的国际公认指南，研究实验动物在指定时间段内（例如90天）反复接触这些成分后的影响，以及这些成分对发育和生育能力的影响。值得注意的是，自2013年起，欧洲禁止在化妆品及其成分的安全评估中使用动物实验数据（欧洲委员会，2013），这促使人们系统地研究并实施替代方法（消费者安全科学委员会，2012）。相比之下，欧盟化学品管理局（ECHA）在REACH法规下要求使用动物实验数据来进行化学品的安全评估。这也适用于各种国际政府机构。对于市场上销售的化学品（包括香料成分），允许使用此类数据进行安全评估（欧洲化学品管理局，2013）。通过体内实验，确定“无观察到的不良效应水平”（NOAEL），即在不引起不良效应的最高剂量。尽管这些实验使用了高剂量，但这种方法一直被使用了几十年（Beekhuijzen et al., 2024）。本项目的目标是通过提供易于理解的案例研究来支持消费者对香料安全性的信任和信心，证明使用香料造成的危害风险很低。我们将通过将实际使用香料成分的暴露量与来自已发表文献和各种数据库的系统性毒性实验数据进行比较来实现这一目标。

在评估香料材料的安全性时，必须同时考虑危害和风险。危害是指构成香料的化学成分本身所具有的危险性。风险是指因接触某种化学物质而产生不良效应的概率。风险考虑了个人接触香料的程度、时间和方式（Api et al., 2015）。它还考虑了暴露的性质（例如暴露途径以及个体和环境因素）。总之，虽然危害通常是化学物质固有的属性，但风险取决于暴露量（即剂量）。通常，消费者接触香料的量很低，因为只需要少量的香料成分就能让人闻到它的味道（Lee et al., 2024）。对于常见的香料成分，如苯甲醛和p-莰烯，在优质香水产品中的最终浓度≤0.02%时也是如此（Bedoukian, 2023）。

本研究的目的是通过评估潜在的危害，并将其与现实生活中的香料成分暴露量结合起来，以清晰、实用的方式传达潜在风险。通过使用香料成分清单中的例子，旨在支持毒理学家和非毒理学家都能轻松理解和应用的有效风险沟通。这种方法有助于做出一致的决策，提高透明度，并帮助不同的利益相关者自信地解读安全信息。

为了强调基于低暴露量的香料安全性，我们考虑了两种香料成分——苯甲醛和p-莰烯的暴露情景。首先，由于这些香料也天然存在于某些食品中，因此通过消费这些食品的暴露量提供了一个很好的补充模型。因此，计算了人们通过食用天然食品（如杏仁和覆盆子）可能接触到的剂量，使其接近之前动物研究中观察到的不良效应水平和NOAEL值。其次，我们将动物实验中使用的剂量与消费品中使用香料所导致的暴露量进行了比较。此外，通过计算安全边际（MOS）来评估各自的暴露水平。

部分摘录

关于苯甲醛和p-莰烯的不良反应及无观察到的不良反应的数据整理

本案例研究考虑了关于苯甲醛和p-莰烯的现有数据。苯甲醛和p-莰烯的不良反应水平是根据各种现有的体内毒性研究确定的。特别是，所编译的研究包括了重复剂量和发育及/或生殖毒性研究。为了被纳入考虑，这些研究理想情况下需要符合良好实验室规范（GLP）和OECD或类似指南。

确定和估算食品中香料成分的方法

为了估算案例研究中天然食品中存在的香料成分的量，参考了“食品中的挥发性化合物”（VCF）数据库和关于食品中作为香料成分的天然产品定量评估的可靠出版物（VCF在线，2025）。这些关于食品中香料含量的数据被纳入方程式中，以确定需要摄入多少某种食品（在一定时间内）才能引发

香料成分的使用量（VoU）和暴露细节

RIFM可以获得两种类型的香料成分暴露数据。第一种是VoU数据，由国际香料协会（IFRA）大约每4年通过一次对香料生产商的全面调查提供。第二种方法是综合暴露模型（Creme RIFM模型），这是一种概率模型，用于计算消费者对特定香料成分的总体实际暴露量（Comiskey et al., 2015; Comiskey et al., 2017; Juraimi et al.,

苯甲醛和p-莰烯的慢性暴露

根据Creme RIFM综合暴露模型，还评估了所有消费品（口服、皮肤接触和吸入）中苯甲醛和p-莰烯的总体慢性暴露量。苯甲醛的总体慢性暴露量为0.00053毫克/千克体重/天（Creme RIFM模型v3.4.6和RIFM调查40，2023年3月 [RIFM, 2023]）。对于一个60公斤的人来说，暴露量为0.032毫克/天。苯甲醛的密度为1046毫克/毫升，总体慢性暴露量

讨论与结论

香料材料广泛用于消费品中（例如化妆品、个人护理产品、空气护理产品和家用清洁产品）。它们对几乎所有消费品都是必不可少的，使产品具有吸引力和宜人的香味。Creme RIFM综合暴露模型的开发提供了这些材料的实际暴露量的估算，表明消费者的暴露量很低。该模型使用概率模拟，从分布中抽取数据

CRediT作者贡献声明

Anne Marie Api：撰写——审阅与编辑、监督、方法论、数据分析、概念化。Gerhard Eisenbrand：撰写——审阅与编辑、数据分析。I. Glenn Sipes：撰写——审阅与编辑、数据分析。Wolfgang Dekant：撰写——审阅与编辑、数据分析。Arianna Bartlett：撰写——审阅与编辑、验证、方法论、数据整理。Kaushal Joshi：撰写——审阅与编辑、初稿撰写、项目管理，

未引用的参考文献

食品与农业联盟，2019；欧洲食品安全局食品添加剂和调味品小组，2025；欧洲化学物质生态毒理学中心，2021；VCF在线，2025。

资助机构信息

自研究最初构思以来，除了作者的主要隶属关系外，没有其他额外的支持

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Kaushal Joshi、Arianna Bartlett和Anne Marie Api是香料材料研究所的全职员工，该研究所是一个评估香料材料安全性的非营利性科学组织。Wolfgang Dekant和I. Glenn Sipes是专家小组成员。香料安全专家小组是一个具有混合专业知识的独立小组