《Cancer Medicine》：Prospective Registry and Meta-Analysis of Particle Therapy for Hepatocellular Carcinoma: Clinical Outcomes and Real-World Impact
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本综述通过整合前瞻性注册数据与系统性荟萃分析，评估了粒子治疗（PT）对肝细胞癌（HCC）的疗效。研究表明，对于直径≥4 cm的大肝癌，PT（包括质子[PBT]和碳离子治疗）较立体定向体部放疗（SBRT）及常规非SBRT放疗（3D-CRT/IMRT/VMAT）能显著提高总生存（OS）率；而对于小肝癌（<4 cm），PT与SBRT疗效相当。该研究结果为日本将PT纳入直径≥4 cm肝癌的国民健康保险支付范围提供了关键证据，彰显了其现实世界影响力。
1 引言
肝细胞癌（HCC）的标准根治性治疗包括手术切除、射频消融（RFA）和肝移植。粒子治疗（包括质子束治疗[PBT]和碳离子治疗）具有优异的剂量集中性，可能有效降低晚期不良事件风险，并能为需要高剂量照射的肿瘤实现充分的剂量递增。既往研究提示PBT治疗HCC的局部控制率可达约90%，其疗效与SBRT相当，优于三维适形放疗（3D-CRT）。然而，这些分析未充分考虑肿瘤大小、有无血管侵犯等因素。本研究旨在通过整合日本的前瞻性注册数据和系统性荟萃分析结果，比较粒子治疗、SBRT及非SBRT治疗HCC的疗效。
2 注册数据
本研究纳入了2016年5月至2018年6月期间在日本接受粒子治疗（PBT或碳离子治疗）的HCC患者注册数据。共分析了836例病例（PBT 576例，碳离子治疗260例）。患者中位年龄73岁，多数肝功能良好（Child-Pugh A级），中位肿瘤直径为35 mm。
结果显示，全体患者的中位总生存（OS）时间为53.7个月。其1年、2年、3年和4年OS率分别为85.2%、71.4%、60.5%和53.5%。局部复发率较低，对应的1至4年率分别为3.5%、8.8%、12.0%和13.6%。
根据门静脉癌栓（PVTT）进展分层（Vp0-2 vs. Vp3-4），两组的中位OS时间分别为未达到和12.7个月，生存率差异显著。按肿瘤大小分层（<4 cm vs. ≥4 cm），小肿瘤组的中位OS未达到，而大肿瘤组为27.8个月，各时间点的OS率大肿瘤组均显著低于小肿瘤组。
3 荟萃分析
3.1 选择标准
文献检索遵循PRISMA指南，最终筛选出90项研究（25项粒子治疗，36项SBRT，26项非SBRT，3项多模式治疗）。研究数据提取包括患者特征、生存率等。
3.2 统计技术
采用随机效应模型对1年、2年和3年OS率及中位生存时间进行荟萃分析，并通过I2统计量评估异质性。使用R软件及其meta包进行分析。
4 结果
汇总所有研究进行的荟萃分析显示，粒子治疗、SBRT和非SBRT的1年OS率分别为81.6%、78.7%和58.2%；2年OS率分别为65.9%、64.8%和32.3%；3年OS率分别为55.4%、55.9%和20.7%。多变量分析表明，非SBRT和存在PVTT是预后不良的显著相关因素。
在专门分析伴有PVTT/下腔静脉癌栓（IVCTT）的研究中，粒子治疗显示出优于SBRT和非SBRT的趋势，但相关研究数量有限。
排除仅包含PVTT/IVCTT患者的研究后分析显示，粒子治疗在生存率上仍优于非SBRT，且大肿瘤尺寸是预后不良的显著因素。
根据肿瘤大小进行的关键亚组分析显示：
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对于小肝癌（<4 cm），粒子治疗与SBRT的1年、2年和3年OS率均无统计学显著差异（分别为90.0% vs. 87.7%，75.3% vs. 73.6%，62.8% vs. 63.5%）。
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对于大肝癌（≥4 cm），粒子治疗的1年、2年和3年OS率均显著高于SBRT和非SBRT。例如，3年OS率：粒子治疗为50.4%，SBRT为31.8%，非SBRT为25.9%。
5 讨论
本研究整合的前瞻性注册数据结果与荟萃分析结果高度一致，验证了分析的准确性。对于小肝癌，粒子治疗与SBRT均可实现高局部控制率和相似的OS率。而对于大肝癌，粒子治疗由于其卓越的剂量学优势（高肿瘤剂量、低正常肝组织受量），在生存率上显著优于SBRT和非SBRT。在PVTT/IVCTT的分析中也显示出粒子治疗的潜在优势。
研究的局限性包括：未与手术、RFA等标准治疗直接比较；未考虑肿瘤大小和PVTT以外的所有风险因素；肿瘤大小亚组分析基于研究水平而非患者个体水平；仅评估了OS等。此外，注册数据时间范围（2016-2018年）受限于保险申报材料的数据锁定要求。
尽管如此，本研究为粒子治疗在不同大小HCC中的应用提供了高级别证据。研究结果直接促使日本国民健康保险批准了对直径≥4 cm的肝癌应用粒子治疗，体现了从临床研究到卫生政策转化的“现实世界影响”。未来需要更多研究比较粒子治疗与RFA、TACE等其他局部治疗方式，并在包含Y-90放射性栓塞和全身免疫治疗在内的更广泛治疗背景下评估粒子治疗的价值。
