一种基于上转换纳米粒子的近红外光触发纳米平台，用于实现协同的光动力/光热疗法

《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：A single near-infrared light-triggered nanoplatform based on upconversion nanoparticles for synergistic photodynamic/photothermal therapy

本研究开发了一种近红外光触发的UCNPs@SiO?-MB@PDA纳米平台，通过单波长（980 nm）激发实现协同光动力（PDT）和光热（PTT）治疗，其中UCNPs作为核心材料，MB负载于SiO?壳层，PDA表面修饰增强光热转换效率达35.6%，显著提高肿瘤细胞存活率抑制效果。

　　

滕园庞|谢学迪|冯国贤|郑思佳|李正浩|贾莉|舒文英|彭东升|简晓顺|韩玲|张美美

中国广州医科大学附属肿瘤医院广州癌症研究所药学系，广州511436

摘要

妇科肿瘤对女性健康构成严重威胁，传统治疗方法存在诸多局限性。本研究开发了一种近红外光触发的纳米平台（UCNPs@SiO?-MB@PDA），用于深部肿瘤的光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）的协同治疗。该纳米平台以UCNPs为核心，通过逆微乳法包裹含有光敏剂MB的二氧化硅壳层，并对PDA表面进行修饰。在980 nm激发下，UCNPs发出的红光可通过发光共振能量转移有效激活MB产生单线态氧（1O?），实现PDT；同时PDA壳层能高效吸收UCNPs的多波段光并转化为热能，光热转化效率达35.6%。体外细胞实验表明该材料具有良好的生物相容性并能被肿瘤细胞有效内吞。在近红外光照射下，其对HeLa细胞的杀伤效果显著优于单一疗法，当细胞暴露于200 μg/mL浓度时存活率降至18.9%。活/死细胞染色结果进一步证实了这些材料的优异协同抗肿瘤性能。这项工作为深部肿瘤的精准有效治疗提供了新策略。

引言

妇科肿瘤是严重威胁女性健康的主要疾病之一，其全球发病率正在上升[1]、[2]、[3]、[4]。尽管现代医学在妇科肿瘤的早期诊断和临床治疗方面取得了显著进展，但手术、化疗和放疗等传统治疗方法仍存在一定局限性。例如，手术治疗常导致组织损伤和术后并发症风险[5]、[6]；化疗和放疗虽能杀死肿瘤细胞，但也会损伤正常组织，引发一系列不良反应，严重影响患者生活质量[7]、[8]、[9]、[10]。因此，开发更具针对性和低副作用的治疗策略成为当前妇科肿瘤研究的重要方向。

近年来，光疗技术因其在时间和空间维度上的高度可控性而成为肿瘤治疗领域的重点研究方向[11]、[12]、[13]、[14]。根据作用机制不同，光疗可分为光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）[15]、[16]、[17]。PDT依赖纳米载体将光敏剂输送至肿瘤区域，在特定波长光照射下光敏剂被激活并参与氧化反应生成高细胞毒性的单线态氧（1O?），从而诱导细胞凋亡或坏死[18]、[19]、[20]；PTT则利用光热试剂将近红外（NIR）光能转化为热能，快速提高肿瘤局部温度实现热消融[21]、[22]、[23]。传统PDT中，光敏剂从最初由紫外线（UV）或可见光（400–650 nm吸收范围）激活的卟啉类分子发展为非卟啉类衍生物（650–800 nm吸收范围），从而扩展了组织穿透深度[24]、[25]。然而，这些光敏剂的光化学和光物理稳定性较差，且肿瘤靶向能力不足。尽管650–800 nm激发光在组织穿透性上优于UV–可见光，但仍无法满足深层实体瘤（如肝癌和胰腺癌）的治疗需求[26]。第三代光敏剂在结构和性能上对第一代和第二代进行了优化，提高了药物递送效率和肿瘤靶向能力。随着纳米技术的快速发展，金纳米粒子、二氧化硅纳米粒子、碳纳米管、量子点、脂质体和天然聚合物等多种纳米材料被用作光敏剂的多功能载体或能量供体，克服了传统光敏剂的局限性[27]。

为解决NIR光能量不足与组织穿透需求之间的矛盾，掺杂稀土元素的上转换纳米材料（UCNPs）成为有前景的候选材料[28]、[29]。UCNPs是一种掺杂镧系元素的光学材料，具有反斯托克斯发光特性，能将NIR光（如808 nm或980 nm）转化为UV或可见光[30]。这一独特的光学特性为克服PDT中激发光组织穿透深度的限制提供了新途径。此外，UCNPs还具有优异的光稳定性、多波段发光能力、极低的自发荧光、良好的生物相容性[31]，且易于表面功能化，适合构建NIR光调控的纳米治疗系统[32]。例如，Wang等人[33]基于UCNPs和光敏剂Ce6构建了NIR触发PDT系统，并在活体小鼠模型中验证了其对肿瘤生长的抑制效果，展示了其在深部肿瘤治疗中的潜力。

尽管UCNPs为单模式PDT提供了有效平台，但其疗效仍受单一治疗机制的限制。单一治疗模式的疗效相对有限，难以实现理想的抗肿瘤效果。协同治疗通过在同一纳米平台上整合两种或多种治疗策略解决了这一问题[34]、[35]，但大多数报道的基于UCNPs的协同PDT/PTT系统需要两个独立的激发源分别激活PDT和PTT，操作复杂且协同效果有限[36]、[37]。此外，光热剂的选择也影响了系统的生物安全性和临床应用——以往研究中常用的贵金属纳米粒子（如Au、Pd）和有机染料存在长期细胞毒性、稳定性差或功能化受限等问题[38]、[39]。多巴胺（PDA）作为一种功能丰富的生物材料，在协同治疗系统中具有独特优势[40]、[41]。多巴胺是下丘脑和垂体中的重要神经递质，参与调节肌肉运动等生理过程。在碱性有氧条件下，多巴胺易自聚并在多种基底表面形成PDA壳层[42]。PDA壳层不仅增强了纳米粒子的亲水性和胶体稳定性，还具有良好的生物相容性和体内稳定性，是生物医学领域的极具前景的纳米材料[43]。此外，PDA在UV–可见光区域具有宽而强的吸收带，能在NIR光照射下有效产生光热效应，是优秀的PTT剂[44]。

基于上述研究，我们开发了一种由NIR光激发的上转换纳米平台，可在单光源激发下实现PDT和PTT的协同效应（图1）。首先通过逆微乳法在UCNPs表面涂覆二氧化硅（SiO?）壳层，再加入光敏剂亚甲蓝（MB）形成UCNPs@SiO?-MB复合体。在980 nm近红外（NIR）激光照射下，UCNPs高效吸收NIR能量并发出与MB激发波长匹配的可见光，通过发光共振能量转移（LRET）将光能传递给MB，使其从基态激发到激发态。激发的MB与分子氧反应生成1O?，提升光动力疗法（PDT）的疗效。随后通过多巴胺自聚反应在UCNPs@SiO?-MB复合体表面沉积PDA壳层，形成UCNPs@SiO?-MB@PDA复合体。PDA层不仅增强了复合体的亲水性和生物相容性，还能有效吸收UCNPs发出的各种波长的光能并将其转化为热能，实现PTT效果。该纳米平台可在单波长（980 nm）NIR光照射下同时激活PDT和PTT，其协同效应显著增强了抗肿瘤效果，为深部肿瘤的精准高效治疗提供了新方法。

试剂和设备

YbCl?·6H?O、ErCl?·6H?O、TmCl?·6H?O、YCl?·6H?O、油酸（OA）、1-十八烯（ODE）、多巴胺（DA）、正硅酸四乙酯（TEOS）和亚甲蓝（MB）购自Aladdin Reagent Co., Ltd.；氢氧化钠（NaOH，96%）、无水乙醇（分析级）、氟化铵（NH?F）、甲醇和环己烷购自中国医药集团上海化学试剂公司。所有试剂均直接使用，无需进一步纯化。

制备复合材料的表面性质

图1a展示了UCNPs、UCNPs@SiO?-MB和UCNPs@SiO?-MB@PDA的制备过程。通过FT-IR光谱表征了各壳层的制备情况。如图1b所示，UCNPs中1561 cm?1和1466 cm?1处的振动峰对应OA的羧基伸缩振动，2924 cm?1和2855 cm?1处的振动峰与OA分子的-CH?伸缩振动相关。涂覆SiO?壳层后...

结论

本研究基于上转换纳米粒子构建了核壳复合体UCNPs@SiO?-MB@PDA，该复合体可在单NIR波长（980 nm）激发下同时激活PDT和PTT，实现肿瘤的协同杀伤。采用FT-IR、UV–可见光光谱、ζ电位和TEM等多种表征技术分析了其结构、组成和形态。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了广东省医院药学研究基金肿瘤支持护理研究基金（福兴基金）（2025A02034）、新火花城科学研究专项发展公益项目（XHXC022）和耀东神州医药科学研究能力建设基金项目（Z04JKM2023E040）的支持。