《Journal of Diabetes Investigation》：Calebin A mitigates oxidative stress and inflammation in diabetic nephropathy via Nrf2/HO-1 and NF-κB signaling pathways
编辑推荐：
本研究揭示了天然化合物Calebin A在糖尿病肾病（DN）模型中的肾脏保护作用。文章系统探讨了Calebin A通过激活抗氧化通路（Nrf2/HO-1）和抑制炎症通路（NF-κB），改善肾功能指标、减轻氧化应激、抑制炎症因子表达及修复肾脏病理损伤的机制，为开发基于天然产物的DN治疗策略提供了重要实验依据。
引言
糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见且严重的微血管并发症之一，主要由持续性高血糖诱导的氧化应激和慢性炎症驱动。随着全球糖尿病患病率持续攀升，DN已成为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的首要病因，给全球医疗系统带来沉重的经济和社会负担。其发病机制涉及代谢、遗传、血流动力学、炎症、分子及肾脏结构改变的复杂交互作用，其中慢性炎症和氧化应激是关键致病因素。因此，靶向这些通路已成为预防或减轻糖尿病肾损伤的潜在治疗策略。
Calebin A是一种从姜黄（Curcuma longa）根茎中分离出的非姜黄素类活性成分，此前研究已表明其在多种疾病模型中具有抗氧化和抗炎作用，且安全性良好。基于此，本研究旨在探究Calebin A在链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠糖尿病肾病模型中对氧化应激、炎症介质及肾脏组织病理学的影响。
材料与方法
本研究使用了30只6周龄、体重15-18克的雄性C57BL/6小鼠。通过单次腹腔注射STZ（200 mg/kg）诱导糖尿病。诱导3天后，空腹血糖超过250 mg/dL的小鼠被视为糖尿病并纳入研究。动物被随机分为五组（n=6）：对照组（非糖尿病小鼠，接受缓冲液）、糖尿病组（仅STZ诱导，无治疗）、Calebin A组（糖尿病小鼠，给予Calebin A 100 mg/kg）、姜黄素组（糖尿病小鼠，给予姜黄素100 mg/kg）和二甲双胍组（糖尿病小鼠，给予二甲双胍100 mg/kg）。所有治疗均通过口服灌胃进行，隔日一次，持续6周。
治疗结束后，采集血液和肾脏组织样本。通过生化分析仪测定血清肌酐和尿素水平以评估肾功能。肾脏组织经固定、包埋、切片后进行苏木精-伊红（H&E）染色，评估组织病理学改变。通过测定总硫醇、丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性来评估氧化应激状态。使用实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测肾脏组织中核因子κB（NF-κB）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和血红素氧合酶-1（HO-1）以及纤维化标志物转化生长因子-β（TGF-β）和I型胶原α1（Col1a1）的mRNA表达水平。
结果
1. Calebin A对血糖指标的影响
STZ诱导后，小鼠空腹血糖（FBS）显著升高，血浆胰岛素水平显著降低。Calebin A治疗显著降低了空腹血糖水平，并轻微提高了血浆胰岛素水平，但其降糖效果弱于作为阳性对照的二甲双胍。
2. Calebin A对肾功能标志物的影响
糖尿病组小鼠血清肌酐和尿素水平显著升高，表明肾功能受损。Calebin A治疗显著降低了血清肌酐水平，并降低了尿素水平。姜黄素和二甲双胍治疗也改善了这些指标，其中二甲双胍的效果最为显著。
3. Calebin A对肾脏组织结构的影响
对照组小鼠肾脏结构正常。糖尿病组小鼠肾脏出现充血、出血、空泡变性、肾小管上皮细胞肿胀和坏死（表现为核固缩、核溶解）等多种中度至重度病变，并伴有轻度单核炎性细胞浸润和间质纤维化。Calebin A、姜黄素和二甲双胍治疗均显著减轻了这些病变的严重程度，使肾脏结构恢复至接近正常，且组间无显著差异。
4. Calebin A对肾脏组织中炎症标志物的影响
糖尿病小鼠肾脏中NF-κB、IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达均显著上调。Calebin A和姜黄素治疗均能显著降低这些炎症标志物的表达。二甲双胍虽能显著降低NF-κB的表达，但对细胞因子水平的降低作用有限且不显著。
5. Calebin A对肾脏组织中氧化应激标志物的影响
糖尿病导致肾脏Nrf2和HO-1的mRNA表达下调，SOD活性显著降低，MDA水平升高，总硫醇含量减少。Calebin A、姜黄素和二甲双胍均能显著上调Nrf2的表达。然而，仅Calebin A能显著增加HO-1的表达。在氧化应激指标方面，Calebin A和姜黄素能显著改善SOD活性；Calebin A和二甲双胍能显著降低MDA水平；Calebin A和姜黄素能显著恢复总硫醇含量。
6. Calebin A对肾脏组织中纤维化标志物的影响
糖尿病小鼠肾脏中纤维化标志物TGF-β和Col1a1的mRNA表达显著上调。Calebin A治疗显著减弱了这两种纤维化基因的表达。姜黄素和二甲双胍也显示出下调趋势，但各治疗组之间无统计学显著差异。
讨论
本研究表明，Calebin A在STZ诱导的糖尿病肾病模型中发挥了显著的肾脏保护作用。其机制是多方面的：部分改善血糖控制；直接通过激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，上调SOD活性和总硫醇含量，降低MDA水平，从而减轻氧化应激；通过下调NF-κB信号通路及其下游促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达，发挥抗炎作用；同时还能下调促纤维化基因（TGF-β、Col1a1）的表达，提示其具有潜在的抗纤维化效应。这些分子层面的改善最终体现在肾功能指标的恢复和肾脏组织病理学损伤的显著减轻上。
值得注意的是，Calebin A在改善炎症基因表达、诱导HO-1以及调节纤维化相关基因方面，其效果与姜黄素相当或更优，且在某些方面（如抗炎）显示出比二甲双胍更强的针对性。这表明Calebin A的肾脏保护作用并非完全依赖于其降糖效果，更多是通过直接作用于肾脏内的分子靶点实现的。
结论
综上所述，这是首篇评估Calebin A在STZ诱导糖尿病肾病模型中作用的研究。结果表明，Calebin A通过减轻氧化应激、调节炎症反应、改善肾脏组织病理学改变和纤维化，在糖尿病肾病中发挥了显著的肾脏保护作用。其多靶点作用机制和天然来源特性，使其成为糖尿病肾病辅助或替代治疗的一个有前景的候选化合物。然而，相对较短的治疗周期和较小的样本量限制了研究结果的普适性，未来的研究需要评估Calebin A的长期疗效及其与标准抗糖尿病药物的协同潜力。
