《Talanta》：Advances in Analytical Techniques and Sample Preparation Methods for Anticancer Drug Monitoring: From Biological Fluids to Environmental Matrices
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抗癌药物分析技术综述：系统总结了色谱、电泳、电化学及光谱等检测方法，强调样本前处理对提高分析可靠性的关键作用，比较了检测限、适用性等指标，并探讨绿色化学策略及纳米技术应用前景。
埃尔哈姆·托拉比（Elham Torabi）| 玛丽亚姆·阿塞菲（Maryam Asefi）| 米拉德·莫加达西（Milad Moghadasi）| 阿米尔哈桑·阿米里（Amirhassan Amiri）| 马苏德·米尔扎伊（Masoud Mirzaei）
伊朗马什哈德费尔多西大学（Ferdowsi University of Mashhad）理学院化学系，邮编9177948974
摘要
为应对全球癌症带来的健康问题，人们开发了抗癌药物。监测生物体液中这些药物的浓度对于优化治疗效果、减少不良反应、准确调整剂量以及评估临床结果至关重要。同时，化疗药物的广泛使用引发了人们对环境中残留抗癌药物问题的担忧。因此，需要可靠且灵敏的分析方法来检测生物样本和环境样本中的这些化合物。本文综述了抗癌药物分析领域的最新进展，涵盖了色谱法、电泳法、电化学方法和光谱技术。特别强调了样品制备在提高分析可靠性和方法性能方面的作用，包括传统和现代提取策略。通过比较检测限和实际应用性等分析指标，揭示了当前的技术能力、方法局限性和面临的挑战。此外，还讨论了更环保的分析策略，如减少溶剂使用、微型化提取技术以及可持续的仪器方法在药物监测和环境监测中的应用。同时，也展望了结合绿色化学原理、纳米技术和微型化分析设备的未来发展方向。
引言
肿瘤是由异常细胞增殖形成的细胞团块。血液或骨髓等部位的液态癌症也是由于细胞分裂异常而产生的。手术、化疗和/或放疗通常是治疗这种全球主要死亡原因的方法。化疗使用了100多种不同的药物，这些药物经常与其他医疗手段联合使用。根据作用机制，这些药物可以分为几类，例如单克隆抗体、小分子抑制剂、基因传递工具和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。含金属的药物如卡铂（Carboplatin）和奥沙利铂（Oxaliplatin）属于第三类，其特点是能够形成金属-DNA或金属-蛋白质加合物[1]。
抗生素在某些情况下也可被视为抗癌或抗肿瘤药物，它们可以通过插入DNA或捐赠电子来干扰DNA的合成和复制，从而产生具有高度反应性的氧自由基（ROS），进而损伤DNA链，阻止癌细胞增殖并使其死亡[2]。
由激素异常引起的肿瘤可以通过激素药物进行治疗，这类药物通常称为激素拮抗剂。女性体内的内源性雌激素属于类固醇激素，研究表明，绝经后缺乏雌激素的女性会出现多种负面效应，包括绝经症状、冠心病、骨质疏松症风险增加以及阿尔茨海默病等[3]。
微管靶向药物是一类通过破坏微管来抑制细胞增殖的抗有丝分裂药物，这会使细胞周期停留在G2-M阶段并阻止异常有丝分裂纺锤体的形成。这类药物根据作用机制主要分为稳定型和破坏型两大类[4][5]。
自20世纪90年代末首次获得临床批准以来，分子靶向药物已成为癌症治疗的精准医疗基石。这些药物使用小分子化合物或治疗性单克隆抗体作为信号转导抑制剂，能够抑制细胞生长、转移和血管生成，并诱导细胞凋亡，从而发挥抗癌作用[6]。
含铂（Pt）的药物，如顺铂（Cisplatin）、卡铂（Carboplatin）和奥沙利铂（Oxaliplatin），是常用的抗癌药物。当铂离子不足或形成的铂-DNA加合物不足以杀死癌细胞时，可能会产生耐药性。由于毒性较低、新的作用机制以及肿瘤选择性更强且无交叉耐药性，非铂类药物和铜（Cu）/钌（Ru）复合物可能比铂复合物更具优势[8]。国际癌症研究机构（IARC）根据这些药物的毒性将其分为人类致癌物（1组）或潜在人类致癌物（2A组和2B组）。然而，由于缺乏毒理学数据，许多药物仍被归为3组（致突变性和致畸性）[9]。
为了减少药物对身体的副作用、提高治疗效果、降低不良事件并跟踪这些药物的临床效果，评估体液中的抗癌药物浓度至关重要。但由于生物样本和环境样本的复杂性，检测这些药物变得极为困难[10]。确定抗癌药物的存在需要开发灵敏、选择性强且可靠的分析方法[11]。典型的毒理学实验室分析流程包括样品预处理（如尿液水解、毛发去污和消化或组织匀浆[12]），以及目标分析物的提取和纯化[13]。
早期的抗癌药物分析方法主要依赖于液相色谱（LC）与紫外（UV）检测的联用，主要用于高浓度药物下的稳定性研究和药物配方开发。气相色谱-质谱（GC–MS）因其高分离效率和全面的质量谱库而一直被视为毒理学实验室的参考技术，能够实现可靠的化合物鉴定。过去十年中，GC和GC–MS仪器的显著改进大大扩展了其分析能力，包括引入高分辨率和串联质谱检测器（GC–MS/MS），提高了选择性和灵敏度；以及二维气相色谱（GC×GC）与飞行时间质谱的结合，增强了复杂混合物的分离效果[14]。此外，喷射器设计、柱技术和优化衍生化策略的进步使得热稳定性和极性抗癌药物及其代谢物的有效分析成为可能。尽管LC–MS的最新进展使其在分析极性和非挥发性化合物方面应用更加广泛（去除了GC–MS所需的衍生化步骤），但GC–MS和LC–MS仍因其多功能性和灵敏度而成为毒理学分析中最常用的分析平台[1]。此外，毛细管电泳（CE）和电化学方法也得到了研究，CE具有高灵敏度、低样品消耗量以及与多种检测策略的兼容性，适用于具有立体化学复杂性的药物和生物分子的分析[15][16][17][18]。由于分析物浓度低和内源性成分的干扰，生物样本中抗癌药物的检测具有挑战性，因此有效的样品制备尤为重要[19]。因此，在仪器分析前进行样品预处理对于目标分析物的分离、纯化和富集至关重要[20][21][22]。传统的液-液萃取（LLE）和固相萃取（SPE）方法通常涉及多个步骤并需要大量有机溶剂，这可能增加分析误差的风险[23][24][25][26]。本文全面总结了当前用于实际生物样本和环境样本中抗癌药物分析的分析技术和样品制备策略。
抗癌药物分析的分析技术
有效的抗癌药物定量需要既灵敏又选择性强、且在临床可行的分析方法，能够在有限且复杂的生物样本（如血浆、血清或尿液）中检测到微量药物。尽管取得了进展，许多已发表的方法仍局限于理想化条件，实际患者样本或常规临床环境中的验证不足。
样品制备方法
直接分析血浆、尿液和血清等生物样本通常不切实际，因为它们的成分非常复杂。内源性成分（如蛋白质、脂质、盐类和其他共提取的生物分子）会严重干扰色谱性能，导致柱子污染、峰形畸变和分离效率降低。此外，未经处理的生物样本直接与质谱检测结合可能导致离子抑制或增强效应。
结论与展望
抗癌药物监测的分析方法已经取得了显著进展，但仍存在方法普及的障碍。虽然LC-MS/MS在灵敏度和选择性方面仍具有领先地位，但其对昂贵基础设施和专业知识的依赖限制了其在资源有限环境中的广泛应用。基于荧光的HPLC为荧光分析物提供了更便捷的途径，但缺乏普遍适用性。
作者贡献声明
埃尔哈姆·托拉比（Elham Torabi）：撰写初稿、方法学设计、实验研究。
玛丽亚姆·阿塞菲（Maryam Asefi）：撰写初稿、方法学设计、实验研究。
米拉德·莫加达西（Milad Moghadasi）：撰写初稿、方法学设计、实验研究。
阿米尔哈桑·阿米里（Amirhassan Amiri）：审稿与编辑、监督、项目管理。
马苏德·米尔扎伊（Masoud Mirzaei）：审稿与编辑、监督
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢马什哈德费尔多西大学（Ferdowsi University of Mashhad）和伊朗国家科学基金会（Iran National Science Foundation）的支持。
