肥胖和2型糖尿病共同作用，会导致血小板过度反应性和活化

《Thrombosis Research》：Obesity and type 2 diabetes mellitus add up to induce platelet hyperreactivity and platelet activation

该研究比较肥胖、2型糖尿病及其合并患者与正常对照者的血小板活性和反应性，发现肥胖合并糖尿病显著增强血小板活化和聚集功能，并通过升高VWF活性和resistin水平参与心血管风险增加的病理过程。

　　

朱塞佩·古列尔米尼（Giuseppe Guglielmini）|埃马努埃拉·法尔奇内利（Emanuela Falcinelli）|米凯兰托尼奥·德法诺（Michelantonio De Fano）|安娜·玛丽亚·梅扎索马（Anna Maria Mezzasoma）|洛雷达娜·布里（Loredana Bury）|加布里埃莱·佩里埃洛（Gabriele Perriello）|皮耶特罗·米努兹（Pietro Minuz）|卡米内·朱塞佩·法内利（Carmine Giuseppe Fanelli）|保罗·格雷塞莱（Paolo Gresele）

意大利佩鲁贾大学医学与外科系内科与心血管医学科

摘要

背景

血小板高反应性和体内血小板活化是心血管风险增加的诱因，这两者都与2型糖尿病（T2DM）和肥胖有关，然而，T2DM与肥胖同时存在是否还会进一步加剧血小板活化尚未得到研究。

材料与方法

我们评估了40名无T2DM的肥胖受试者（代谢健康的肥胖者，MHO）、非肥胖的T2DM患者（代谢不健康的正常体重者，MUNW）、肥胖且患有T2DM的患者（代谢不健康的肥胖者，MUO）以及年龄和性别匹配的健康对照组（代谢健康的正常体重者，MHNW）的血小板反应性和体内血小板活化指标、VWF活性以及脂联素水平。

结果

MUNW组和MHO组受试者的血小板血栓形成能力增强，对胶原和ADP的反应增强，在光透射聚集试验中表现更明显；尿中的11-脱氢-TxB₂水平升高，血小板活性氧生成增多，而血小板一氧化氮生成能力降低，这些情况在MUO组中更为严重。MUO组患者的VWF活性和抵抗素水平显著高于其他组。

结论

我们的数据表明，T2DM和肥胖同时存在时，对血小板高反应性和体内血小板活化的影响显著大于其中任何一个因素单独存在时的影响，这提示MUO组中升高的VWF和抵抗素水平在调节血小板反应过程中起致病作用，从而导致显著的血小板高反应性和体内血小板活化，进而增加了心血管风险。

引言

动脉粥样硬化性心血管疾病（CV）仍是2型糖尿病（T2DM）患者的主要死亡和致残原因，其在T2DM患者中的发病时间通常提前14.6年，病情更为严重，且风险是正常人群的两倍[1]。肥胖也是一个重要的可改变的心血管风险因素，它会加剧糖尿病的发病机制，并与T2DM共同增加心血管风险[2]。肥胖与T2DM的结合会进一步增加心血管风险。一项针对无既往心血管事件患者（n=13,087）的观察性研究显示，超重和肥胖患者的冠心病（15%）、中风（11%）和总死亡率（27%）显著高于正常体重的T2DM患者[3]。另一项对3,398名T2DM患者进行10年随访的研究表明，肥胖使65岁以下患者的总死亡率增加了74%[4]。英国全科医学研究数据库（GPRD）的一项大型研究（44,230名患者，随访15年）也发现，BMI在30–34 kg/m²和35–54 kg/m²的患者组总死亡率分别比20–24 kg/m²组增加了13%和43%[5]。最近的一项荟萃分析纳入了21项研究，共1,349,075名T2DM患者和57,725例心血管事件，结果显示BMI每增加5个单位，心血管和死亡率风险增加9%[6]。血小板在糖尿病相关的心血管风险增加中起着重要作用，表现为高反应性、体内活化以及对天然内源性血小板抑制剂（如前列腺素和一氧化氮）和抗血小板药物的敏感性降低[7][8]。此外，T2DM患者的血小板产生的NO较少，而血栓素（Tx）A₂的合成增加[9][10]。血小板反应性的增强被认为是肥胖患者血栓形成增加和动脉粥样硬化加速的一个机制，这与T2DM类似，都是低度慢性炎症、氧化应激和内皮功能障碍的结果[11]。肥胖患者的体内血小板活化表现为血小板活化标志物（如血栓素B₂代谢物、循环中的血小板来源微粒、可溶性P-选择素和可溶性CD40L）水平升高[12]。大量证据表明，血小板活化与多种临床情况下的心血管风险增加有关，提示体内血小板活化是后续缺血性心血管事件的致病因素[13][14]。最近的研究发现，无心血管疾病且未接受抗血小板治疗的个体中，血小板对ADP的高反应性与未来动脉血栓事件有关[13]。此外，体内血小板活化也显著促进了动脉粥样硬化的发生和发展[15][16]。尽管T2DM和肥胖患者的血小板改变已有充分研究，但目前尚无研究评估T2DM患者体内血小板活化情况是否受肥胖同时存在的影响。因此，我们的研究旨在系统评估糖尿病、肥胖或同时患有糖尿病和肥胖的患者的血小板功能，以了解这两种情况对体内血小板活化及血小板高反应性的相对影响，并探讨它们的共存是否进一步加剧了血小板功能障碍。

研究设计

我们招募了四组受试者：无T2DM的肥胖者（代谢健康的肥胖者，MHO）、非肥胖的T2DM患者（代谢不健康的正常体重者，MUNW）、肥胖且患有T2DM的患者（代谢不健康的肥胖者，MUO）以及年龄和性别匹配的健康对照组（代谢健康的正常体重者，MHNW）。纳入标准包括：年龄在40至65岁之间，T2DM诊断时间至少为两年且持续时间不超过十年，HbA1c在6.5%至7.5%之间，BMI在18……

患者特征

共招募了40名年龄和性别匹配的受试者（10名MHNW、10名MUNW、10名MHO和10名MUO）。表1列出了这些患者的临床特征、人口统计学信息、风险因素及治疗情况。四组患者在年龄和性别分布上没有差异，但如预期所示，他们在糖代谢参数（BMI、腰围、空腹血糖和HbA1c）以及高血压的存在方面存在差异（表1）。

讨论

我们的研究证实，与年龄和性别匹配的健康对照组相比，T2DM和肥胖患者均表现出体内血小板活化及体外血小板高反应性。当这两种情况同时存在时，它们会对血小板产生叠加的活化效应，导致极端血小板功能障碍。这是首次测量一系列明确且可靠的体内血小板活化及体外血小板高反应性生物标志物的研究。

作者贡献声明

朱塞佩·古列尔米尼（Giuseppe Guglielmini）：撰写初稿、方法学设计、数据分析、数据整理。埃马努埃拉·法尔奇内利（Emanuela Falcinelli）：撰写、审稿与编辑、撰写初稿、方法学设计、数据分析。米凯兰托尼奥·德法诺（Michelantonio De Fano）：研究工作。安娜·玛丽亚·梅扎索马（Anna Maria Mezzasoma）：研究工作。洛雷达娜·布里（Loredana Bury）：研究工作。加布里埃莱·佩里埃洛（Gabriele Perriello）：研究工作、概念构思。皮耶特罗·米努兹（Pietro Minuz）：研究工作。卡米内·朱塞佩·法内利（Carmine Giuseppe Fanelli）：研究工作。保罗·格雷塞莱（Paolo Gresele）：撰写、审稿与编辑。

资助

本研究部分得到了Fondazione Cariplo（项目编号：2018-0483）的资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

埃丽莎·皮塞利（Elisa Piselli）博士、安德烈亚·巴科洛（Andrea Baccolo）博士、基亚拉·帕斯库奇（Chiara Pascucci）博士和弗朗切斯卡·塔斯基尼（Francesca Taschini）博士在血小板检测方面提供了帮助。