调整选择压力的空间分布以抑制抗性的出现

《Theoretical Population Biology》：Tuning spatial distributions of selection pressure to suppress emergence of resistance

本文探讨空间异质性控制措施（如镶嵌式施药）对延缓抗药性进化的影响，发现即使无抗药性 fitness 成本，优化空间分布也能通过平衡选择与再入侵动态降低初始抗药性增长率。

　　

托马斯·坦斯托尔（Thomas Tunstall）| 菲利普·G·马德威克（Philip G. Madgwick）| 里卡多·卡尼茨（Ricardo Kanitz）| 沃尔夫拉姆·莫比乌斯（Wolfram M?bius）

英国埃克塞特大学健康与生命科学学院，生命系统研究所

摘要

控制措施（如杀虫剂或抗菌剂）用于抑制病原细菌以及人类和植物疾病的传播媒介等生物因子。在采取控制措施后，抗性亚种群的数量可能会逐渐增加，最终导致这些措施失效：这种失效的时间跨度被称为控制措施的有效寿命。延长这一时间跨度可以降低开发新型控制措施的紧迫性。控制措施应用的空间异质性会影响抗性进化速度；在农业领域，通过在不同种植区域以“马赛克”方式分布杀虫剂，可以减缓抗性进化的速度。

当前和历史上的建模方法通常基于一些假设，这些假设忽略了自然界中固有的时空异质性，并试图确定如何利用抗性种群的适应成本来防止抗性的产生。在本文中，我们提出了一个关于连续扩散和选择压力时空异质性的简化模型。我们假设抗性亚种群的适应成本可以忽略不计。即便如此，通过调整选择压力的空间分布，仍可以降低抗性进化的初始速率，从而延长杀虫剂的有效寿命。我们发现，最佳分布的存在是由两个过程共同作用的结果：一是选择压力存在时对易感菌株的选择作用，二是选择压力减弱后易感菌株重新侵入该区域的过程。总之，即使在抗性没有适应成本的情况下，通过平衡选择和再侵入动态，也能实现控制措施的最优分布，从而减缓抗性进化。

引言

作为农业害虫，节肢动物（尤其是昆虫）导致了全球约20%的作物损失（Sharma等人，2017年）。昆虫还会传播疾病：例如，按蚊传播疟疾，仅2021年就导致了2.47亿例疟疾病例和61.9万人死亡（WHO等人，2022年）。人们使用杀虫剂来控制这些害虫种群。然而，这种控制措施的应用会导致抗性的产生（Metcalf，1989年），从而缩短了杀虫剂的有效使用寿命。因此，如何通过降低杀虫剂抗性进化的速度来延长其使用寿命成为一个亟待解决的问题。

一种解决方案是采用“马赛克”式而非均匀分布杀虫剂的方法。这种方法的理念是，未施用杀虫剂的区域可以作为“避难所”，使易感种群保持较高频率，从而稀释抗性种群，从而减少抗性害虫的出现。在文献中，这种方法经常与其他方案进行比较，例如杀虫剂应用的时空异质性、同时使用多种杀虫剂，或这些方法的组合（Rimbaud等人，2018年；Consortium等人，2013年）。

评估最佳应用程序通常依赖于建模，这些建模方法常被描述为简化或启发式的（South和Hastings，2018年；Madgwick和Kanitz，2022年），以降低计算复杂性同时保留真实系统的重要特征。许多模型假设环境在时间和空间上是均匀的，例如假设整个世代内杀虫剂的应用是均匀的（Mani，1985年；Comins，1986年）。即使在考虑马赛克模型的情况下，时空扩散的细节也经常被忽略，例如仅允许每一代发生一次扩散（Curtis，1985年），或允许扩散在任意远的距离内发生（Georghiou和Taylor，1977年；Comins，1977年；Mani，1989年）。正是在这些简化假设的基础上，人们认为单独的“马赛克”式应用是抑制抗性出现效果较差的方法之一。

考虑到时空异质环境中的连续性，一些研究证明了通过调整杀虫剂应用和避难所的空间结构，可以更好地减少抗性的出现（Muir，1975年）和总体害虫密度（Lenormand和Raymond，1998年），这比全面喷洒杀虫剂更为有效。基于抗性存在成本的假设，这些研究旨在在没有新突变的情况下最小化抗性的总体出现。尽管有许多文献记录了抗性具有显著适应成本的情况（Kliot和Ghanim，2012年），但也有一些抗性成本很小或可以忽略不计（Bass，2017年）。因此，抗性成本可以忽略的情况是一个重要的限制条件，对于确定最小化抗性初始出现率的最佳马赛克结构具有重要的参考价值。在本研究中，我们通过一个简单的杀虫剂应用模型（考虑了详细的空间特征且抗性没有适应成本）证明了杀虫剂的应用可以在空间上优化，从而降低抗性的出现率。

虽然该模型是以杀虫剂应用为背景的，但其通用性较强，不特定于任何害虫或杀虫剂。因此，它可以被更广泛地描述为适用于任何环境中移动性生物在时空异质控制措施背景下进化的通用模型。因此，本研究的结果主要体现在调整“选择区域”分布上：在农业背景下，选择区域可能对应于施用杀虫剂的区域；在流行病学背景下，可能对应于抗生素或蚊帐的高覆盖率区域（Consortium等人，2013年）。

在确定如何调整选择区域的空间分布时，我们探讨了一维空间中的三种不同几何形态。首先，在控制剂应用区域无限分离的极限情况下，我们通过计算、数值和分析方法证明了可以优化“孤立”区域的大小，以最小化抗性进化的速率（图1ci）。其次，在许多控制剂应用区域紧密相邻的极限情况下，我们找到了一个最优的周期性区域排列（图1cii）。最后，我们研究了在有限空间内均匀分布的多个控制剂区域的情况（图1ciii）。在某些情况下，这种更复杂的情景的结果可以通过前两种情景很好地近似，表明本研究的结果对于研究更现实的控制措施分布具有启发意义。同样，我们对二维空间中最佳分布的直觉理解也源于对一维空间的理解。

模型

受农业杀虫剂应用的启发，我们提出了一个简化的一维模型，定性地展示了时空异质控制措施对移动性种群的进化影响。为了便于将研究应用于抗性进化之外的领域，我们在描述模型时尽量使用与进化系统无关的术语。

在模型中（具体描述见附录A.1），种群表现出遗传变异以及无方向的...

孤立选择区域

我们首先考虑一个孤立选择区域的情景。为了找到孤立选择区域内抗性个体数量的标准化变化，我们需要解决以下扩散方程（方程（1）：

$\Delta R/w$ 其中， $S_{}(x,\mathrm{t)}$ $x$ $u$ $0$

讨论

通过使用一个能够捕捉时空异质景观连续空间和时间特征的简化模型，我们证明了在选择压力分布的调整下，可以最小化种群中抗性初始出现的速率，无论是否存在空间分布限制（图5）。

进一步的简化情景（“孤立情况”和“周期性情况”）帮助我们获得了直观理解。

CRediT作者贡献声明

托马斯·坦斯托尔（Thomas Tunstall）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、软件开发、方法论、调查、正式分析、概念化。菲利普·G·马德威克（Philip G. Madgwick）：撰写 – 审稿与编辑、监督。里卡多·卡尼茨（Ricardo Kanitz）：撰写 – 审稿与编辑、监督、资金获取、概念化。沃尔夫拉姆·莫比乌斯（Wolfram M?bius）：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、调查、概念化。

未引用的参考文献

Tunstall (2025)

致谢

托马斯·坦斯托尔感谢EPSRC DTP和Syngenta Crop Protection的支持。沃尔夫拉姆·莫比乌斯感谢BBSRC通过BBSRC-NSF/BIO项目的资助（编号：BB/V011464/1）。