《Virus Research》：Overview of Chikungunya Virus Pathogenesis, Genome, Variation, Epidemiology and Control
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这篇综述全面剖析了基孔肯雅病毒（CHIKV），详尽阐述了其生物学特性、基因组结构与病毒进入机制（如受体MXRA8的发现），并追踪了病毒的全球传播脉络与主要基因型。文章深入探讨了病毒如何通过复杂的免疫逃逸机制（如抑制I型干扰素信号）引起急慢性关节炎的病理机制，并特别指出E1-A226V突变显著增强了病毒对媒介伊蚊的适应性。文中重点介绍了两款处于临床后期的疫苗（VLA1553与PXVX0317）及其最新进展，同时系统评估了基于化学、生物及遗传学的综合媒介防控策略。作者综合2024-2025年的最新疫情数据，强调了在全球气候变化和旅行增加的背景下，强化监测、研发新疫苗与推行综合防控措施的紧迫性。
引言与生物学
基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种由蚊媒传播的甲病毒，可引起突发性发热疾病，典型特征为剧烈的关节痛、皮疹和严重疲劳。该病毒主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播，能够感染广泛的宿主细胞类型，如成纤维细胞和巨噬细胞，导致急性病毒血症，并在部分患者中引发持续数月甚至数年的关节炎样症状。CHIKV的基因组是一条正链单股RNA，约11.8kb，编码对病毒复制至关重要的非结构蛋白（nsP1, nsP2, nsP3, nsP4）以及参与病毒颗粒组装和进入宿主细胞的结构蛋白。近年来，基质重塑相关蛋白8（MXRA8）被确定为病毒进入和细胞嗜性的关键决定因子。病毒颗粒直径约70nm，呈二十面体对称，其表面糖蛋白E1和E2形成三聚体刺突，介导与宿主细胞的附着和膜融合。
基孔肯雅病毒的遗传多样性
系统发育研究表明，CHIKV包含三个主要基因型：西非型（WA）、东中南非型（ECSA）和亚洲型。其中，印度洋谱系（IOL）是ECSA的一个亚支。这些基因型在流行病学特征上存在差异，特别是它们对主要媒介蚊种的传播能力不同。一个关键突变E1-A226V（位于E1糖蛋白第226位氨基酸由丙氨酸变为缬氨酸）与病毒对白纹伊蚊的适应性增强和传播效率提高密切相关，这一突变是ECSA/IOL谱系在2005-2006年印度洋大规模疫情后得以广泛传播的重要原因。全球基因组分析显示，大多数遗传变化发生在E1和E2基因上，这些变化影响了病毒对不同媒介的适应。
基孔肯雅病毒的致病机制
CHIKV的常见动物宿主包括猴子和其它脊椎动物。人被感染蚊虫叮咬后，通常有3-7天的潜伏期。病毒首先感染皮肤的成纤维细胞、角质形成细胞、内皮细胞和驻留巨噬细胞，随后通过淋巴系统扩散进入血液，引起全身性传播。病毒利用糖胺聚糖作为附着因子，并通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。在感染滑膜成纤维细胞、巨噬细胞、肌细胞和成骨细胞后，病毒通过诱导细胞凋亡和焦亡触发炎症级联反应，导致关节疼痛、肿胀乃至慢性关节炎。慢性炎症的维持与病毒在滑膜巨噬细胞和成纤维细胞中的持续存在有关，这些细胞会持续产生白细胞介素-6（IL-6）、IL-8和基质金属蛋白酶（MMPs）等炎症介质。
有趣的是，CHIKV能够利用宿主细胞的自噬通路来促进自身复制并抑制免疫监视。病毒复制引发内质网（ER）应激和氧化应激，通过激活IRE1α–XBP-1信号通路并抑制mTOR来触发自噬。这种早期的自噬能够减少感染细胞的凋亡，使其存活更久，从而利于病毒扩散。此外，CHIKV感染血管内皮会导致血管通透性改变，这可能与少数患者出现的出血性表现有关。病毒感染上调了活性氧（ROS）和超氧阴离子，并诱导黏附分子（如ICAM-1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，破坏内皮屏障的完整性。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的过度表达会降解紧密连接蛋白（如claudin和occludin），进一步增加血管通透性。
针对基孔肯雅病毒的免疫反应
宿主对CHIKV的免疫应答是多方面的。先天性免疫通过内体Toll样受体（TLR3, TLR7, TLR8）和细胞质传感器（如RIG-I和MDA5）识别病毒RNA，启动I型干扰素（IFN-α/β）的产生。然而，CHIKV的非结构蛋白nsP2能够通过阻断TBK1和IRF3等关键信号蛋白来抑制TLR和RLR通路，从而干扰干扰素的产生。干扰素刺激基因（ISGs）如IFIT家族、Viperin和ISG20能限制病毒复制，但CHIKV可通过阻止STAT1磷酸化和核转位来抑制这些抗病毒ISGs的表达。
体液免疫在控制CHIKV感染中起主要作用。针对E1和E2包膜糖蛋白的中和性IgM和IgG抗体对于清除病毒和防止再感染至关重要。其中，位于E2蛋白N端的线性表位E2EP3，是早期中和性IgG的主要靶点。中和抗体不仅能够阻断病毒进入细胞，还能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除已被感染的细胞。感染诱导的记忆B细胞可提供长期的体液免疫，在某些个体中可持续十年以上。
细胞免疫同样重要。CD8+细胞毒性T淋巴细胞通过释放颗粒酶B和穿孔素等细胞毒性颗粒，或通过死亡受体（如CD95/CD95L）直接杀伤被感染的细胞。CD4+T细胞则通过分泌细胞因子辅助B细胞成熟和抗体产生。在急性感染期，患者CD8+T细胞中脱颗粒标记CD107A、颗粒酶B和穿孔素的表达增加，表明强烈的细胞毒性反应。然而，这些T细胞似乎不能有效清除关节组织中的病毒，这可能是病毒存在免疫逃逸机制所致。
CHIKV感染还会引发强烈的炎症反应，促炎细胞因子如IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ以及趋化因子CXCL10和CCL2水平显著升高。同时，调节性细胞因子IL-10也会上调以抑制过度炎症。NLRP3炎症小体的激活在免疫细胞（如血小板和巨噬细胞）中导致IL-1β的释放，加剧了关节炎症和组织损伤。
无症状的基孔肯雅病毒感染
并非所有CHIKV感染者都会出现症状。研究表明，约有3%至28%，甚至在某些情况下近半数的实验室确诊感染为无症状感染。这些无症状个体仍可能产生可检测到的病毒血症，其病毒载量足以感染蚊虫，这意味着他们可能在病毒传播中被低估，并对输血安全构成潜在风险。在巴西和印度等地的疫情暴发期间，已在无症状献血者中检测到CHIKV RNA或IgM抗体。因此，在疫情高峰期，仅依靠症状筛查可能无法识别处于病毒血症期的感染者，凸显了在血站进行核酸检测或加强监测的重要性。
基孔肯雅病毒疫苗
截至2025年，多种CHIKV疫苗已进入研发阶段，其中两款候选疫苗进展显著。VLA1553（商品名IXCHIQ）是由Valneva SE公司开发的减毒活疫苗，已于2023年11月获得美国FDA批准，用于18岁及以上感染风险高的成年人，并在2024年于加拿大和欧盟获批。该疫苗单剂接种即可诱导强烈的中和抗体反应。然而，在2025年8月，FDA因其上市后监测中发现包括类基孔肯雅热症状、住院乃至罕见死亡病例等安全性问题，已暂停其使用并进行进一步审查。
另一款进展迅速的候选疫苗是PXVX0317（Vimkunya），一种病毒样颗粒（VLP）疫苗。其在III期临床试验中显示出高免疫原性和良好的安全性，接种后22天内血清转化率超过97%。目前正接受FDA和欧洲药品管理局（EMA）的优先审评，预计于2025年获批。这两款疫苗均以诱导针对E1和E2结构蛋白的中和抗体为主要目标。美国CDC目前建议计划前往CHIKV活跃传播地区旅行、且停留时间超过两周并有蚊虫暴露风险的18-64岁成年人考虑接种疫苗。
诊断
CHIKV的商业化免疫层析试纸条（ICT）检测试剂盒仍然有限，主要针对抗体（IgM/IgG），而抗原检测选择很少，这限制了有效的即时检测。基于IgM的快速ICT试剂盒总体灵敏度较低（汇总敏感性为42.3%），在症状出现后≤7天采集的样本中，灵敏度甚至降至26.2%。尽管抗原检测ICT在急性期灵敏度更高（82-86%），但此类产品少见且对不同基因型（如对亚洲谱系）的检测效果可能存在差异。抗体ICT的特异性较高（96–97%），但由于登革热或寨卡病毒等临床症状相似，在共同流行的地区可能出现交叉反应，导致假阳性。
病毒在蚊虫中的循环
CHIKV在蚊媒中的传播循环始于蚊虫吸食处于病毒血症期的宿主血液。病毒随后进入蚊虫中肠，感染中肠上皮细胞并进行复制。为了传播，病毒必须突破“中肠逃逸屏障”，进入血腔并最终到达唾液腺。在白纹伊蚊中，CHIKV的传播效率非常高，研究表明近100%的受感染蚊虫能迅速实现全身性感染。关键的E1-A226V突变进一步增强了病毒在白纹伊蚊中的感染和传播能力。蚊虫自身的RNA干扰（RNAi）通路是其对抗CHIKV的主要先天免疫防御机制。此外，CHIKV可通过垂直传播从感染的雌蚊传给其后代。
媒介控制策略
控制传播媒介埃及伊蚊和白纹伊蚊是预防CHIKV的关键。传统的化学控制方法（如使用有机磷类的双硫磷和拟除虫菊酯类的氯菊酯、溴氰菊酯）面临日益严重的抗药性问题。因此，综合媒介管理策略至关重要，包括：
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生物防治：使用苏云金杆菌以色列亚种（Bti）、昆虫生长调节剂（如除虫脲、吡丙醚）以及昆虫病原真菌（如球孢白僵菌、金龟子绿僵菌）。
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环境治理：清除积水容器，是减少蚊虫孳生地的根本措施。
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遗传控制：释放经辐射绝育的雄蚊，或释放携带沃尔巴克氏体（Wolbachia）的蚊虫（沃尔巴克氏体能抑制蚊虫传播病毒的能力）。此外，像Oxitec公司开发的转基因蚊虫（其雌性后代无法存活）也在实地试验中显示出能有效抑制野生蚊群。
对于非流行国家，应采取前瞻性、多层次的策略，包括在国际入境点加强监测、开展公众教育以及准备在发现蚊媒时快速部署绝育昆虫技术或沃尔巴克氏体等干预措施。
用于理解疾病机制的体内感染模型
小鼠和非人灵长类动物（NHP）模型极大地增进了我们对CHIKV致病机制的理解。免疫正常和免疫缺陷的小鼠在实验感染后会出现急性关节炎和肌炎，其病毒在肌肉骨骼组织中复制并伴有显著的炎症浸润，模拟了人类疾病的关键特征。缺乏I型干扰素信号的小鼠（如A129、AG129小鼠）会表现出更严重的病毒复制和疾病，甚至死亡，突出了先天免疫在控制感染中的核心作用。非人灵长类动物（如食蟹猴和恒河猴）模型能更接近地模拟人类疾病的临床、病毒学和免疫病理特征。研究表明，巨噬细胞是感染后期的主要细胞储存库，这为人类长期的肌肉骨骼症状提供了机制解释。最近的蛋白质组学和多器官分析揭示了CHIKV感染在多器官中引发的免疫和代谢通路失调。
近期全球疫情（2024–2025年）
2024年至2025年间，基孔肯雅病毒在全球出现了显著复苏。世界卫生组织（WHO）记录了超过160万疑似病例。中国报告了其有史以来最大规模的本地疫情，仅广东省实验室确诊病例就超过1.6万例。欧洲方面，截至2025年10月3日，法国、意大利、留尼汪和马约特共报告了56,456例病例和40例死亡。在美洲，2025年有14个国家报告了212,029例疑似病例和110例死亡，其中超过97%来自南美洲，巴西、玻利维亚和巴拉圭受影响尤为严重。
非洲是CHIKV的起源地，病毒通过复杂的森林（野生动物间）循环在城市和乡村地区持续流行。关键的E1-A226V突变增强了病毒在城市主要媒介白纹伊蚊中的传播效率。亚洲是CHIKV首次在非洲以外建立持久城市传播循环的地区，印度长期承受着最高的疾病负担之一。欧洲本土的传播风险主要与已广泛定居的白纹伊蚊相关，2024-2025年期间，法国海外领土留尼汪和马约特暴发了大规模疫情。美国和澳大利亚记录到的病例主要为输入性，但由于当地存在媒介蚊种，始终存在本地传播的风险。
全球疫情再兴的背后，城市化、气候变化和国际旅行加剧了媒介的扩散和病毒的传播。持续的监测、改进的媒介控制以及国际合作对于减轻基孔肯雅病毒的全球影响至关重要。
结论
基孔肯雅病毒（CHIKV）因其导致的重大疾病负担、向新区域的持续扩散以及依赖伊蚊传播的特性，构成了全球重要的公共卫生问题。针对病毒包膜蛋白的新疫苗为保护人群、降低疾病负担带来了切实希望，但仅靠疫苗无法根本解决问题。要切实减少蚊媒数量并预防未来疫情，特别是在气候变化扩大媒介适宜栖息地的背景下，公共卫生项目必须结合化学、生物和遗传等多种媒介控制工具，而非依赖单一方法。未来的进展还有赖于对CHIKV致病机制、宿主免疫反应和病毒进化的更深入研究，同时需要更强大的监测系统以及国家和国际层面更紧密协调的公共卫生行动。只有通过这种综合策略，才能有效保护脆弱社区，减轻基孔肯雅热带来的长期健康和社会经济负担。
