《Neuropsychopharmacology》：Pharmacotherapy of major depressive disorder in older adults: from an evidence-informed stepwise algorithm to precision medicine
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这篇综述系统梳理了老年抑郁症（Late-life depression, LLD）药物治疗的复杂性与挑战，提出了一项基于三十年临床研究证据的阶梯式治疗方案（SSRI → SNRI → 阿立哌唑增效治疗→rTMS/ECT/氯胺酮）。文章强调，面对高龄患者常伴有多病共存、衰弱、多重用药等临床复杂性，必须在疗效与风险（如跌倒、认知影响）间取得平衡。同时，综述也展望了未来精准医疗的两种可能路径：通过生物分型寻找“对锁之钥”或基于“简单型vs复杂型”抑郁概念匹配新型疗法，以期为不断增加、病情复杂的老年抑郁人群提供更佳的治疗结局。
随着全球人口老龄化，临床医生面对的老年抑郁症（LLD）患者日益增多，且其临床情况往往极为复杂。这种复杂性源于高龄本身带来的多病共存、衰弱，以及随之而来的多重用药。老年人经常同时服用多种作用于中枢神经系统（CNS）的药物，这给加用或调整抗抑郁治疗带来了额外的风险和复杂性。因此，LLD的药物治疗亟需借助诸如阶梯式方案（算法）或决策树等工具，以最大化疗效并最小化风险。
临床复杂性如何影响老年抑郁症治疗
老年抑郁症的治疗充满挑战，其复杂性根植于人口老龄化的趋势本身。现代医学延长了寿命，但也导致更多人在晚年阶段与多种严重疾病（多病共存）、身体功能下降（衰弱）以及同时服用多种药物（多重用药）的状况长期共存。这种复杂性使得大多数LLD患者并非如低复杂度的“案例1”（72岁，仅服用4种非精神药物，认知正常）那般简单，而更接近高复杂度的“案例2”（84岁，服用包括度洛西汀在内的17种药物，有糖尿病、中风等多种病史，且存在认知和平衡问题）。对于后者，治疗常常超出初级保健医生的能力范围，可能需要多轮药物试验，并会伴随安全性的考量。
多种临床共病进一步增加了治疗的难度：
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认知共病：LLD常伴有主观认知障碍、轻度认知障碍（MCI）甚至痴呆，这给鉴别诊断、患者依从性以及评估治疗对认知的影响（改善或恶化）带来挑战。例如，某些抗精神病药可能导致运动障碍或在帕金森病患者中加重症状，并可能存在增加痴呆患者死亡风险的警告。
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睡眠障碍：失眠和睡眠呼吸暂停在老年人中很常见，而睡眠差是重度抑郁障碍（MDD）的核心症状。年龄增长和抑郁都会减少深度睡眠（慢波睡眠），从而导致情绪和认知功能恶化，并影响抑郁治疗的成功。不同的抗抑郁药对睡眠的影响各异，有的具有镇静作用，有的则可能加剧失眠。
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可能使治疗复杂化的药物：老年人常同时服用多种CNS活性药物，这可能导致药物相互作用、不良事件以及管理上的困难。这些药物包括精神药物、慢性疼痛治疗药物（可能具有抗胆碱能或镇静作用）以及认知障碍治疗药物。此外，酒精和大麻使用在老年人群中日益增加，进一步使情况复杂化。
因此，治疗LLD需要深入了解老年医学知识，以应对这类复杂情况。
老年抑郁症药物治疗的循证阶梯式方案
基于过去三十年的临床研究证据，我们可以提出一个旨在最大化疗效并最小化风险的LLD药物治疗阶梯式方案。该方案强调，如果患者不能耐受或对某一步骤的治疗没有反应，应遵循既定路径进入下一步。
第一步：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）单药治疗
SSRI因其安全性和易于使用，被推荐为一线治疗。研究证实，它们在老年患者中有效且优于安慰剂。考虑到药物相互作用的风险，艾司西酞普兰和舍曲林通常更受青睐，因为它们对细胞色素P450酶的抑制作用较弱。在使用SSRI时，需要注意老年人特定的风险，包括低钠血症、出血风险，以及与跌倒和骨折相关的风险。一个关键原则是“起始剂量低，缓慢加量，但最终要达到有效剂量”，并进行基于测量（如使用PHQ-9量表）的临床照护。如果单一SSRI足量治疗4周后无效，则应进入下一步。
第二步：5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）单药治疗
当SSRI治疗失败后，可考虑换用SNRI，例如文拉法辛或度洛西汀。研究表明，在仅有一次充分的非SNRI类抗抑郁药治疗失败的患者中，换用SNRI的缓解率仍可达47%。在选择具体的SNRI时，需要了解其药理学特性以平衡疗效和安全性。
第三步：针对难治性老年抑郁症的增效治疗
当患者经历了两次充分（足量足疗程）的抗抑郁药治疗（例如，一种SSRI和一种SNRI）仍无效时，则进入难治性抑郁症（TRD）的治疗阶段。此时，增效策略——在现有抗抑郁药基础上添加另一种药物——被证明是有效的。例如，研究（如IRL-GREy研究）显示，对于经文拉法辛治疗未缓解的老年患者，添加阿立哌唑增效比安慰剂能带来更高的缓解率（44% vs. 29%）。后续更大规模的OPTIMUM研究进一步比较了不同策略，发现在两次治疗失败后，采用阿立哌唑增效或安非他酮增效的策略，在改善“心理健康幸福感”和实现缓解方面，均优于单纯换用安非他酮单药治疗。然而，安非他酮增效治疗可能与较高的跌倒风险相关，尤其是高剂量（450 mg/天）使用时。综合来看，对于两次治疗失败后的患者，优先推荐阿立哌唑增效治疗。
第四步及以后：三次或更多次治疗失败后怎么办？
研究表明，随着口服抗抑郁药治疗失败次数的增加，后续使用另一种口服药物（无论是增效还是换药）获得缓解的可能性会显著降低。因此，在经历了三次充分的口服药试验（其中至少包括一次增效治疗，如阿立哌唑）后，应考虑转向其他非口服药物的干预措施。这些选择包括静脉注射氯胺酮、经颅磁刺激（rTMS）或电休克治疗（ECT）。其中，ECT作为历史最悠久的躯体治疗方法，其疗效和安全性在老年人群中已得到充分证实，特别是对于伴有自杀倾向的严重抑郁症或精神病性抑郁症患者。
药物与心理治疗的联合
心理治疗（如人际心理治疗）可以在药物治疗的任何阶段联合使用，两者具有互补作用。药物旨在减轻症状，而心理治疗则侧重于处理思维和行为模式等心理过程。研究也支持心理治疗在维持治疗阶段和预防复发方面的作用。生活方式干预（如锻炼）和正念干预也可与药物治疗结合。
从阶梯式治疗到精准医疗
尽管阶梯式方案提供了清晰的临床路径，但未来的方向是走向精准医疗，以进一步提高疗效。文章提出了两种互补的精准医疗思路：
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“锁与钥匙”方法：设想部分难治性患者需要一种特定的药物才能起效，而生物分型（如通过神经影像、生物标志物、基因组学等）可以提前预测这种特定方案。
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“简单型与复杂型（或良性vs恶性）抑郁”方法：该观点认为，一部分难治性抑郁症患者可能患有更复杂的疾病形式，其大脑结构和功能完整性较差，并且伴有衰老加速等生物学标记异常。这部分患者对任何传统治疗都不太可能有反应，因此需要针对其特定病理生理（如慢波睡眠受损）的新型机制治疗。
展望未来，这两种方法有望改善日益增多的、患有抑郁症的老年人群的治疗结局。最终，LLD的治疗需要在结构化、循证的方案与个体化、精准的医疗策略之间找到最佳平衡点。
