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本文系统性地探讨了生物传感器在牙科、口腔及颅颌面医学中的应用进展、临床需求与技术挑战。文章首先强调了监测口腔环境对早期诊断口腔疾病（如牙周炎、龋齿、口腔癌等）及全身健康的重要性，继而全面回顾了针对特定生物标志物（如炎症因子、代谢物、离子）的生化传感和针对力学（如正畸力）的生理传感两大技术方向的最新成果。文章指出，尽管在高丰度小分子（如葡萄糖、离子）的传感方面已取得显著进展，但针对低丰度分析物（如细胞因子）的稳健传感技术以及实现口腔内长期、实时力学监测的平台仍需进一步发展。最后，本文展望了通过器件集成与临床实践相结合，以实现精准口腔医疗的未来方向。
引言：口腔健康与传感需求
口腔与牙齿健康是个人整体健康状况的重要指标和决定因素。未经治疗的口腔疾病可能导致严重的全身性并发症。监测口腔环境，识别与疾病状态（如牙周炎、牙龈炎、龋齿和口腔癌）相关的生物化学和生理模式，对于早期诊断和有效干预至关重要。然而，当前的临床实践依赖于患者出现症状后的就诊和零星的、实验室基础的诊断，这些方法成本高、速度慢，且仅能提供生物标志物水平和疾病状态的间歇性快照。社会经济、系统、后勤和地理障碍进一步延误了护理。因此，迫切需要低成本、用户友好的技术，以实现无创、连续的生物标志物监测和个性化的口腔健康管理。生物传感技术为克服口腔和牙齿健康临床管理中的现有局限性提供了变革性机会。
临床需求与技术挑战
口腔是一个独特的界面，其微生物群的破坏和疾病与全身性疾病风险升高相关，如心血管疾病。许多口腔疾病直到进展到晚期才被发现，此时往往已造成严重甚至不可逆的损伤。早期发现和识别感染负荷，以及持续跟踪口腔环境中的生物分子变化（如pH值或炎症）是关键。此外，理解和监测机体对力或修复干预（如牙齿移动中的三维时空力及随后的力传导和炎症反应）的反应，对于错颌畸形的个性化治疗以及种植体和假牙的管理也至关重要。
目前的技术面临多重挑战：首先，在持续传感器操作下，难以在生物标志物的生理范围内实现分析灵敏度，特别是对于细胞因子等低丰度分析物。其次，难以实现连续测量。标准免疫测定（如ELISA）可以精确定量，但对大样本量、手动采样间隔和长时间孵育的需求限制了测量频率。第三，动态变化的口腔环境使得抗生物污染变得困难。生物污染会降低传感器的特异性和灵敏度，并导致信号随时间漂移。同时，传感设备需要以微创、紧凑的形式集成传感探头、数据读出、电池和无线传输。所有这些要求都突显了在口腔内连接传感设备的工程挑战。
用于生化监测的传感器
生物分析传感器通常由三个核心组件构成：生物识别元件、信号转导元件和信号读出元件。生物识别元件包括酶、目标选择性材料以及结合试剂（如适体、抗体或合成结合剂）。这些平台已用于检测多种临床相关的生物标志物，包括葡萄糖、亚硝酸盐、乳酸、尿酸、硫氰酸盐、钠和钾等。此外，几种蛋白质生物标志物，如基质金属蛋白酶-8（MMP-8）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6），已被证明在诊断和监测牙周病方面具有效用。
细胞因子监测
细胞因子，如白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-17和TNF-α，是口腔疾病（如牙龈炎、牙周炎和口腔癌）的重要生物标志物。研究显示，与牙周健康者相比，慢性牙周炎患者的IL-6、IL-8和IL-17浓度升高。对于口腔鳞状细胞癌（OSCC），患者唾液中的IL-6和IL-8水平也显著高于对照组。
目前的细胞因子生物传感器主要使用抗体或适体作为其生物识别元件。信号转导主要通过电化学或光学方法实现。电化学细胞因子传感器采用电位测量或电流测量法。光学生物传感器，如表面等离子体共振（SPR）平台，通过监测分析物与涂层表面结合时的共振偏移来检测目标物。然而，光学生物传感器通常依赖笨重的仪器，阻碍了其向口腔内可穿戴格式的小型化。迄今为止，尚无已报道的口腔内可穿戴细胞因子生物传感器能够实时捕获细胞因子。未来的进步将需要为口腔环境设计的微型、稳健的电化学或光学换能器，生物相容的抗污染涂层以减少唾液引起的信号漂移，以及用于不间断数据采集的低功耗无线遥测技术。
其他蛋白质分析物的定量
非细胞因子的唾液和龈沟液蛋白质，如基质金属蛋白酶（MMPs）、碱性磷酸酶（ALP）、骨保护素（OPG）和C反应蛋白（CRP），也是关键的口腔健康生物标志物。例如，基质金属蛋白酶-8（MMP-8）和MMP-9等酶的水平在慢性牙周炎患者的龈沟液和唾液中显著高于健康个体。针对MMP-8的免疫传感器和针对CRP的电化学适体传感器已被开发出来，展示了高灵敏度和特异性，并在人工唾液中进行了测试。然而，这些传感器大多是为实验室环境设计的，尚未转化为可穿戴或连续监测的口腔内设备。
代谢物与离子传感
代谢物和离子是另一类重要的口腔疾病生物标志物。例如，低pH值是活动性龋齿的强指标，因为它直接源于产酸细菌的代谢。相反，氨或尿素水平升高表明患者患龋活性低。氟离子（F-）、钙离子（Ca2+）和磷酸根离子（PO43-）的存在增加可能表明口腔环境中存在氟中毒。
用于代谢物和离子传感的生物传感器通常使用酶或离子选择性材料作为识别元件。例如，用于葡萄糖检测的传感器通常使用葡萄糖氧化酶。离子选择性电极（ISE）使用对特定离子有选择性的膜。这些传感器已被集成到各种平台中，如护齿器、智能牙刷、牙科贴片和假牙。例如，有研究报道了一种用于唾液葡萄糖监测的无线护齿器生物传感器，以及一种用于实时连续监测唾液电解质的智能生物电子奶嘴。这些设备展示了在动态口腔环境中进行原位、连续监测的潜力。
微生物与pH值传感
口腔微生物组在健康与疾病中起着核心作用。变形链球菌等致龋细菌代谢膳食蔗糖产生乳酸，导致局部pH值下降和釉质脱矿。因此，检测特定病原菌和监测pH值对于龋齿的早期发现和管理至关重要。
针对口腔病原菌的生物传感器已经开发出来，例如用于检测牙龈卟啉单胞菌（与牙周炎相关）和变形链球菌（与龋齿相关）的传感器。这些传感器使用抗体、适体或抗菌肽作为识别元件，并通过电化学或光学方法（如表面增强拉曼散射）进行信号转导。同时，pH传感器，通常是基于电位法的离子选择性电极，已被集成到牙科修复体或护齿器中，用于实时监测口腔pH值变化。
用于生理监测的传感器
除了生化传感，监测口腔内的机械力对于正畸治疗、修复学（如种植体、假牙）以及颞下颌关节紊乱（TMD）的管理也至关重要。例如，在正畸治疗中，施加在牙齿上的力的大小和方向直接影响治疗效率和安全性。过大的力可能导致牙根吸收、牙齿松动和牙槽骨损伤，而力不足则会降低疗效。传统的力测量方法（如应变片）在准确性、长期稳定性和口腔内集成方面存在局限。
近年来，柔性电子和微机电系统（MEMS）的进步促进了微型化、高灵敏度的力传感器的发展。这些传感器可以被集成到正畸托槽、种植体或假牙中，以无线方式监测咬合力、咀嚼力或正畸力。例如，有研究报道了能够测量三维正畸力的智能托槽，以及用于评估种植体稳定性的牙科植入式力传感器。然而，实现长期的、实时的口腔内机械状况监测仍然面临生物相容性、设备微型化和电源管理等挑战。
新兴方向与结论
生物传感器在牙科、口腔和颅颌面应用领域已经取得了显著进展。用于高丰度小分子（如离子和代谢物）的口腔内生物传感器近年来发展迅速。然而，针对低丰度分析物（包括细胞因子和其他炎症生物标志物）的稳健传感技术仍然有限，需要在传感机制、生物界面和设备集成方面进一步发展。在生理传感方面，特别是牙齿移动中的力测量，力传感器技术的最新发展已经显著提高了传统技术的测量精度。尽管取得了这些进展，但由于生物相容性和设备微型化方面的挑战，当前平台在实现口腔内机械状况的长期实时监测方面仍存在局限性。
总之，生物传感器有潜力通过实现早期检测、个性化治疗和持续监测来改变口腔医疗保健。未来的研究需要专注于开发更灵敏、特异和稳健的传感平台，将其无缝集成到临床工作流程中，并进行严格的临床验证，以充分发挥这项技术在推进精准口腔医疗方面的潜力。
