综述：视黄酸、视黄酸受体与乳腺癌中的表观遗传调控

《Oncogene》：Association of retinoids, retinoic acid receptors and epigenetics in breast cancer

这篇综述深入探讨了视黄酸信号通路、其受体（RARs/RXRs）在乳腺癌中的作用，并系统回顾了表观遗传调控如何成为该通路的关键抵抗机制。文章总结了RARβ2启动子高甲基化、RAR亚型表达失衡、细胞内伴侣蛋白CRABP2/FABP5导向差异等核心发现，指出恢复功能性视黄酸信号是克服耐药的新策略。最后，作者展望了基于生物标志物（如RARα表达、DNA甲基化特征）的患者分层，以及联合表观遗传药物（如DNMT/HDAC抑制剂）或免疫疗法的未来发展方向。

　　

视黄酸信号通路：从血液肿瘤的成功到乳腺癌的挑战

视黄酸信号通路，通过其核受体（RARs和RXRs）介导，在调节细胞分化、增殖和凋亡中扮演基础角色。其在急性早幼粒细胞白血病（APL）中的成功，确立了其作为分化治疗剂的地位。然而，在乳腺癌等实体瘤中，其治疗潜力尚未充分实现。越来越多的证据表明，视黄酸受体的异常表观遗传调控是产生视黄酸耐药的核心机制。

乳腺癌中的表观遗传景观

乳腺癌的发生发展不仅由基因突变驱动，也伴随着广泛的表观遗传重编程。DNA异常甲基化、组蛋白修饰改变以及非编码RNA的失调共同重塑了染色质景观，调控着与肿瘤进展和治疗反应相关的致癌基因、抑癌基因及信号通路。其中，启动子高甲基化是沉默肿瘤抑制基因的常见机制。

RARβ₂：表观遗传沉默的关键靶点

在视黄酸受体中，RARβ₂最 consistently 被认为是乳腺癌中的抑癌基因。其表达在侵袭性肿瘤中经常丢失或下调，这并非由于基因突变，而是通过表观遗传沉默，尤其是其富含CpG的P2启动子的高甲基化和抑制性组蛋白修饰。这种“双重锁定”机制与不良预后和对全反式视黄酸（ATRA）的耐药密切相关。使用DNA去甲基化剂（如5-氮杂-2\‘-脱氧胞苷）或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如恩替诺特）可以恢复RARβ₂的表达，在临床前模型中重新激活RA信号并诱导肿瘤消退。

RAR亚型与细胞内导向：决定治疗结局的平衡

不同RAR亚型的表达和功能存在差异。RARα对于管腔（Luminal）分化至关重要，通常在ER（雌激素受体）阳性肿瘤中保留，并与对ATRA的敏感性相关。相反，RARγ在某些实体瘤（包括乳腺癌）中表现出致癌特性，促进干细胞样特征和存活信号。此外，细胞内视黄酸路由蛋白——细胞视黄酸结合蛋白2（CRABP2）和脂肪酸结合蛋白5（FABP5）的平衡，深刻影响着ATRA的信号输出方向。CRABP2将ATRA递送至核内的RARα，促进分化和凋亡；而FABP5则偏好将ATRA递送给PPARβ/δ，激活促生存的转录程序。在HER2富集型乳腺癌中，MYC驱动的CRABP2抑制进一步扭曲了这种伴侣蛋白平衡，导致RA-RARα信号失活。

肿瘤微环境：一把双刃剑

ATRA能重塑肿瘤微环境，减少血管生成，调节癌症相关成纤维细胞状态，并影响抗肿瘤免疫。例如，ATRA可减少髓源性抑制细胞（MDSC）群，促进其成熟，从而缓解免疫抑制并恢复T细胞增殖。这为将ATRA与免疫检查点抑制剂或抗血管生成疗法联合使用提供了理论依据。然而，值得注意的是，基质（stromal）中的RARβ信号可能通过放大CXCL12–CXCR4轴而悖论性地促进肿瘤发生，这凸显了在靶向该通路时进行区室特异性监测的重要性。

克服耐药：从机制到联合策略

鉴于表观遗传沉默是视黄酸耐药的主要原因，合理的联合治疗成为关键出路。临床前研究表明，表观遗传药物（如HDAC抑制剂恩替诺特）与ATRA及化疗药物（如多柔比星）的三联方案，能在三阴性乳腺癌（TNBC）异种移植模型中产生显著的肿瘤消退并耗竭肿瘤起始细胞。其机制涉及恩替诺特解除RARB启动子的抑制，以及多柔比星和RA驱动的分化信号的协同作用。在ER阳性疾病中，将ATRA与内分泌疗法结合也极具吸引力，因为基因组学分析显示RARα和ERα在共享的染色质位点上存在既拮抗又协同的相互作用。

临床经验与未来方向

早期临床经验显示，天然视黄类化合物作为单药治疗乳腺癌的效果有限。这归因于多种因素，包括ATRA的半衰期短、药代动力学不理想，以及最关键的是——早期试验缺乏生物标志物指导的患者选择。如今，转化研究为生物标志物驱动的临床设计提供了明确指导：在管腔型疾病中，较高的RARα表达与ATRA敏感性相关；在三阴性乳腺癌中，DNA甲基化特征可以预测对ATRA的反应；而在HER2富集型肿瘤中，反应性取决于HER2/RARA共扩增、低MYC活性和足够的CRABP2表达这一生物标志物组合。

未来的临床转化应聚焦于：1） 生物标志物驱动的患者分层，利用RARα表达、DNA甲基化特征等进行富集；2） 合理的联合策略，如表观遗传药物（DNMTi/HDACi）与ATRA联用，或与内分泌治疗、免疫疗法结合；3） 药理学优化，如采用新型缓释或脂质体制剂以改善药代动力学；4） 适应性、多臂临床试验设计，并行测试不同生物标志物定义的队列。通过整合这些分子、表观遗传和转化医学的见解，有望重新确立功能性视黄酸信号通路，最终实现视黄酸在乳腺癌治疗中的潜力。