《Psychological Medicine》：Genetic and molecular factors associated with changes in structural-functional coupling in medication-free obsessive-compulsive disorder
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本文针对强迫症（OCD）脑结构与功能异常整合研究不足、其分子机制尚不明确的科学问题，研究人员开展了一项多尺度探索性研究。该研究首次在未服药OCD患者中，系统考察了脑结构-功能耦合（SFC）的异常模式，并整合艾伦人脑图谱（AHBA）基因表达数据与神经递质图谱，揭示了右侧颞顶联合区（rTPJ）的SFC异常与强迫症状严重程度相关，且与2421个基因的表达谱及血清素（5-HT）系统存在潜在关联，为理解OCD的跨尺度病理通路提供了新见解。
想象一下，大脑如同一个精密的城市网络。道路（结构连接）决定了交通的物理可能性，而实时的车流（功能连接）则反映了当下的信息交流。一座高效运转的城市，其道路规划与车流模式必然是高度协同的。在神经科学中，这种协同性被称为“结构-功能耦合（Structure-Function Coupling, SFC）”。然而，在一些复杂的神经精神疾病中，比如强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD），大脑这个“城市”的规划和运行似乎出现了错配。OCD以反复出现的侵入性思维（强迫观念）和重复性行为（强迫行为）为特征，给患者带来巨大痛苦。过去的研究虽然分别发现了OCD患者大脑结构和功能的异常，但这两者是如何关联的？其背后的遗传和分子基础是什么？这些关键问题仍如迷雾般笼罩，限制了我们从整体上理解OCD的病理机制。为了拨开这层迷雾，一项发表在《Psychological Medicine》上的研究进行了一次大胆而系统的多尺度探索。
这项研究并非为了验证某个特定的因果机制，而是一次旨在提出新假说的探索性航行。研究人员招募了100名未接受药物治疗的OCD患者和90名健康对照者，运用多模态磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技术，系统分析了患者大脑静息状态下的SFC异常。随后，他们巧妙地整合了来自艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的基因表达数据以及多种神经递质受体/转运体的脑图谱，试图从基因转录和神经化学两个层面，探寻这些影像学异常背后的潜在分子足迹。
研究者们运用了几项关键技术方法来串联起从宏观影像到微观分子的证据链。首先，多模态神经影像分析是基石：他们利用静息态功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）和结构成像数据，基于Schaefer400脑图谱，通过计算每个脑区的结构连接（由弥散磁共振成像追踪的纤维数量表征）与功能连接（由fMRI时间序列的相关性表征）之间的皮尔逊相关，量化了SFC。其次，空间转录组关联分析建立了影像表型与分子表型的桥梁：研究利用AHBA（包含6名健康成年捐赠者脑组织的基因表达数据），通过偏最小二乘（Partial Least Squares, PLS）回归，分析了与OCD患者SFC异常模式空间分布相关联的基因表达谱。最后，神经递质图谱空间相关分析探索了影像异常的化学基础：使用JuSpace工具箱，计算了SFC异常图（未经阈值处理的t统计图）与多种神经递质系统（如5-HT、多巴胺（Dopamine, DA）、谷氨酸（Glutamate, Glu）等）受体/转运体密度图之间的空间相关性，并通过置换检验进行统计学评估。所有分析均对年龄、教育程度、头动等协变量进行了控制，并采用了适当的多重比较校正方法。
研究结果部分揭示了从宏观异常到分子关联的逐层发现：
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临床与人口学特征：除了OCD组受教育年限显著低于健康对照外，两组在年龄、性别上无差异。OCD组在耶鲁-布朗强迫量表（Y-BOCS）、贝克焦虑量表（BAI）等所有临床量表上的得分均显著更高。
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影像学结果：
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结构-功能耦合：在全脑或七个大网络水平上，两组未发现显著差异。但在单个脑区水平上，OCD患者在多个脑区表现出SFC异常，其中右侧颞顶联合区（right Temporoparietal Junction, rTPJ）的异常尤为关键。
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全脑功能网络拓扑属性变化：OCD组的全局效率降低，最短路径长度增加。在节点属性上，rTPJ的度中心性和节点效率也显著降低，这与该区域的SFC异常相互印证。
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结构-功能连接耦合与临床评分的皮尔逊相关分析：相关分析显示，rTPJ的SFC与OCD症状严重程度，特别是强迫行为亚评分呈显著正相关。其他网络和脑区的SFC也与特定的症状维度（如洗涤、检查、囤积等）或焦虑症状存在关联。
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OCD结构-功能耦合变化模式及其基因表达：PLS回归分析发现，OCD的SFC异常模式与2421个基因的表达谱显著相关。基因富集分析表明，这些基因主要富集于大脑发育、突触信号传递、细胞突起发育、神经元过程调控等关键生物学过程。
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异常SFC与神经递质系统的关系：空间相关分析显示，异常的SFC模式与5-HT1B受体和5-羟色胺转运体（Serotonin Transporter, SERT）的脑区分布密度呈显著负相关，提示血清素能信号传导可能与局部结构-功能失耦合存在潜在联系。
在讨论与结论部分，研究者对上述发现进行了整合与阐释。本研究首次在未服药OCD患者中系统描绘了SFC的异常图谱，并成功将其与基因转录模式和神经化学图谱进行了多尺度关联。rTPJ被确定为OCD病理中的一个关键枢纽，它不仅表现出SFC降低，其网络拓扑属性也发生改变，且与强迫行为严重程度直接相关。从功能上讲，rTPJ负责多感觉整合和行为控制，其功能障碍可能与OCD患者的注意固着和行为僵化直接相关。研究进一步发现，这种影像学表型与一系列参与神经发育和突触功能的基因表达相关联，并且与脑内血清素系统的空间分布存在潜在联系。这些结果共同勾勒出一个从基因表达→神经化学（如5-HT）→脑结构-功能整合（rTPJ SFC）→临床症状（强迫行为）的、跨尺度的潜在病理通路框架。
当然，研究者也审慎地指出了本研究的局限性：其探索性性质、AHBA数据样本量小且仅包含左侧半球、横断面设计无法推断因果等。因此，所有发现均应被视为生成假说而非确证结论。然而，这项工作的意义重大。它超越了传统单一模态的研究范式，通过创新性地以SFC为核心整合节点，将多模态影像、转录组学和神经化学数据串联起来，为理解OCD的复杂机制提供了全新的多尺度视角。它不仅为rTPJ作为OCD潜在治疗靶点（如经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS））提供了新的理论依据，也为未来开发融合影像、遗传和分子信息的跨尺度生物标志物奠定了初步基础。这项研究就像一张初步绘制的“多尺度地图”，尽管细节有待未来更大规模的研究去填补和验证，但它已经为我们指明了探索OCD这座复杂“神经城市”故障根源的新方向。
