《Gut Microbes》：The gut microbiome in graft-versus-host disease: mechanisms of immune modulation and therapeutic approaches
编辑推荐：
作为编辑，推荐您阅读这篇系统性综述。文章深入探讨了肠道微生物群在移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease, GvHD）中的核心地位，超越了其作为传统风险因素的角色，揭示了其通过调节先天与适应性免疫、抗原呈递及组织易感性等多轴机制影响疾病进程。文章梳理了过去四十余年间超过40项临床研究数据，总结了从广谱去污到益生元/菌乃至粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）等治疗策略的演变，并前瞻性地指出未来的干预应聚焦于恢复有益微生物的生态功能而非单一菌株，为开发精准的微生态疗法提供了坚实的理论基础
肠道微生物群：移植物抗宿主病发病与治疗的核心玩家
异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是治疗多种血液系统恶性肿瘤的有效手段，但其临床应用常受限于移植物抗宿主病（Graft-versus-host disease, GvHD）这一致命并发症。胃肠道（gastrointestinal, GI）是急性GvHD最易受累且最致命的靶器官，而肠道恰是人体最庞大复杂的微生物储库。这篇综述系统性地回顾了肠道微生物群如何启动、传播并抵御GvHD，并探讨了旨在调节微生物群以改善GvHD结局的治疗策略的演变。
微生物免疫调节的机制
传统的GvHD发病“三步模型”主要强调微生物群通过激活先天免疫反应（阶段1）发挥作用。然而，当前研究证实，微生物群影响着GvHD通路的全部三个阶段：从刺激抗原呈递、塑造T细胞反应到加剧宿主组织损伤。
阶段1：微生物暴露与先天免疫反应
移植前的清髓性预处理在确保供体细胞成功植入的同时，会造成组织损伤，释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）。与此同时，受损的肠道黏膜允许微生物相关分子模式（microbial-associated molecular patterns, MAMPs）如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）易位，通过Toll样受体（toll-like receptor, TLR）等模式识别受体激活宿主抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）和炎症性髓系细胞。这放大了肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）等促炎细胞因子的产生，为供体同种异体反应搭建了舞台。因此，早期通过广谱抗生素进行肠道去污的策略，其理论基础正是减少MAMPs的暴露以降低GvHD风险。
阶段2：适应性免疫——微生物如何塑造供体T细胞反应
经典GvHD范式强调供受体间的遗传不匹配是供体T细胞活化的主要驱动因素，但这低估了微生物抗原的巨大潜力。人体肠道内驻留约1012个共生微生物，其集体基因含量远超人类基因组。这些微生物不仅影响T细胞的极化，还能在稳态和炎症期间决定胃肠道中的克隆型T细胞反应。
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供体记忆T细胞由供体微生物群塑造：健康个体外周血中已存在针对多种细菌属（如iEscherichia/i， iFaecalibacterium/i）的记忆性CD4+T细胞。在HSCT中，这些微生物特异性记忆T细胞可能发挥保护或致病作用，具体取决于它们在受体中是否遇到由匹配的MHC II等位基因呈递的相应抗原肽，以及它们自身的极化状态。例如，能产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）的厌氧菌如iFaecalibacterium prausnitzii/i可诱导调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）分化，因此供体移植物中含有的iF. prausnitzii/i特异性T细胞可能在GvHD中发挥免疫抑制/保护作用。
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初始供体T细胞识别微生物肽可能促进GvHD：供体T细胞大部分是初始T细胞，其中一部分可能在移植后的炎症环境下（富含IL-12、IFNγ、IL-6等），被受体微生物群来源的抗原肽激活，极化为Th1或Th17表型，从而加剧GvHD病理。临床观察中，MHC不匹配移植的GvHD风险更高，部分原因可能就是初始T细胞对受体新微生物抗原的识别。
阶段3：微生物群对宿主组织损伤和易感性的影响
GvHD的最终效应阶段会放大局部组织损伤，而多种微生物相关机制参与其中。一方面，LPS等微生物产物可直接刺激巨噬细胞释放TNF-α导致组织损伤；iEnterococcus/i等菌属分泌的金属蛋白酶可降解紧密连接蛋白，增加肠道通透性；某些菌群（如iBacteroides thetaiotaomicron/i， iAkkermansia muciniphila/i）能降解保护性黏液层，增加肠道损伤易感性。另一方面，微生物代谢产物也发挥保护作用：SCFAs（尤其是丁酸盐）可为肠上皮细胞提供能量并诱导肠道Tregs；色氨酸微生物分解产生的吲哚衍生物可激活芳基烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR），促进IL-22产生，增强上皮再生和屏障修复；微生物来源的胆汁酸可通过法尼醇X受体抑制供体T细胞增殖和细胞因子产生。
靶向肠道微生物群的干预策略演进
针对肠道微生物群的干预策略经历了从“全面清除”到“精准重建”的演变。
第一部分：微生物去污
早期基于无菌动物模型的研究启发了临床去污策略，包括使用层流隔离病房、无菌食物、广谱非吸收性口服抗生素等。这些方法虽能降低但无法消除急性GvHD和感染风险。然而，随着研究的深入，特别是16S rRNA测序技术的应用，人们发现具有广谱抗厌氧菌活性的抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类）会破坏与良好结局相关的有益厌氧菌，反而可能增加GvHD风险。目前临床实践更倾向于抗生素管理，旨在保留微生物多样性和有益的共生厌氧菌。
第二部分：益生元/益生菌
益生元（如抗性淀粉）和益生菌旨在选择性促进或直接补充有益菌。一些小型研究表明，围移植期补充益生元可能维持黏膜完整性、微生物多样性和腔内SCFAs含量，并在降低GvHD发生率方面显示出积极趋势。然而，益生菌的临床试验结果不一。例如，一项随机试验发现，补充iLactobacillus rhamnosus/i并未降低aGvHD发生率或实现有效定植。关键在于所选菌株的功能及其能否在受体肠道成功定植。
第三部分：生态系统重建
粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）已成为一种有前景的治疗策略。在治疗激素难治性（steroid-refractory, SR）胃肠道GvHD的案例和研究中，FMT（通过结肠镜或冷冻胶囊给药）能够恢复细菌多样性，增加与良好结局相关的菌群（如iClostridiales/i、SCFA生产者），降低不良菌群（如iEnterobacteriaceae/i），并与临床症状改善相关。也有研究探索将FMT用于预防，一项随机试验显示健康供体FMT可降低移植后感染密度，但GvHD风险有数值上的增加，且效果存在供体特异性。为了克服FMT的供体差异和不可控性，定义明确的细菌联合体（如SER-155，包含16株iFirmicutes/i）正在被开发，旨在恢复微生物群功能，降低感染和GvHD风险。
未来方向
微生物群是决定GvHD发生发展的核心因素，而不仅仅是伴随变量。未来的干预措施应聚焦于恢复保护性生态和代谢功能，而非简单区分“好菌”与“坏菌”。需要进一步阐明供体来源微生物群对供体移植物T细胞反应性的免疫学影响，以及优化FMT供受体选择和定义明确的共生菌联合体，以推进基于微生物群的精准治疗策略。
