《International Journal of Nanomedicine》：Nanotechnology-Driven Precision Modulation of Transplant Immunity: From Mechanistic Insights to Clinical Tolerance
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这篇综述深入探讨了纳米技术在器官移植免疫调控中的前沿应用与机制。文章系统阐释了如何利用纳米载体的靶向递送、多功能协同和刺激响应等特性，克服传统非特异性免疫抑制剂（如他克莫司、雷帕霉素）的局限性，对移植免疫微环境、T细胞、巨噬细胞及氧化应激（如缺血再灌注损伤，IRI）等关键环节进行时空精准干预，为实现移植物长期存活和免疫耐受提供了新的策略与范式。
引言
器官移植是治疗终末期器官衰竭的有效手段，但同种异体免疫排斥和传统免疫抑制方案的局限性仍是巨大挑战。非特异性免疫抑制不仅会引发严重的不良事件，如机会性感染和恶性肿瘤，还无法精确调控局部的免疫微环境。本文的核心创新在于系统性地将纳米技术的独特优势——包括靶向递送、多功能协同和刺激响应智能——与移植免疫调控相结合，进行了从机制阐明、策略优化到临床转化的全面分析。
免疫排斥的分子机制
移植的成功从根本上取决于对移植部位免疫微环境的精确调控。这是一个由移植物实质细胞、浸润免疫细胞、细胞外基质和众多可溶性信号分子（特别是细胞因子）形成的复杂动态调节枢纽。其中，T细胞是适应性免疫的核心效应细胞，在移植排斥中起着关键作用。它们通过T细胞受体（TCR）识别同种异体抗原，并在共刺激信号介导下活化、增殖、分化，最终迁移至移植物介导细胞毒作用或募集炎症细胞，导致移植物损伤。特别值得注意的是，组织驻留记忆T细胞（TRM）在器官移植中的作用。研究发现，在肾移植小鼠模型中，受体的抗原特异性和多克隆效应T细胞会在移植物内分化为TRM，这些细胞表现出不循环、局部增殖、再刺激产生IFN-γ、非耗竭和自我更新等特性，启动并维持同种异体移植物排斥。
作为先天免疫系统的核心效应细胞和体内稳态的关键调节者，巨噬细胞在器官移植后决定免疫排斥还是耐受的早期决策过程中占据关键位置。它们通常被分为促炎M1型和抗炎/促修复M2型两种经典亚型。研究表明，缺血再灌注损伤（IRI）是启动排斥级联反应的核心诱因，可诱导巨噬细胞早期M1样极化。而像可溶性CD83（sCD83）这样的分子则能诱导巨噬细胞的耐受性表型，局部建立免疫抑制微环境。因此，开发调控特异性极化信号网络并维持M2表型稳态的策略，对于延长移植物存活至关重要。
缺血再灌注损伤（IRI）是器官移植中关键的临床挑战。其病理级联始于器官获取后的缺血缺氧阶段，导致细胞能量代谢崩溃和ATP耗竭。当再灌注血流恢复时，受损的线粒体电子传递链功能失调，触发过量活性氧（ROS）产生，彻底破坏氧化-抗氧化稳态。过量的ROS通过直接损伤细胞结构和激活有害信号通路（如TLR4/MyD88/NF-κB）加剧移植物损伤，诱导细胞凋亡和坏死。
传统免疫抑制剂与新兴干预策略的现状
传统的免疫抑制剂，如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）、抗增殖剂（如霉酚酸酯）、mTOR抑制剂（如西罗莫司）、生物制剂和JAK抑制剂，通过干扰免疫细胞活化和炎症通路来抑制排斥。然而，其非特异性作用机制会导致严重的副作用，如增加皮肤癌风险、肾毒性、胃肠道反应和药物性肺炎等。这些局限性凸显了对具有高靶向特异性和可控副作用的新型干预策略的迫切需求。
新兴的策略着眼于重塑移植免疫微环境和靶向关键的免疫调节节点，包括微生物组调节、新型生物制剂和纳米技术干预。例如，调节性T细胞（Treg）过继转移疗法已在临床前和初步临床试验中显示出安全性。嵌合抗原受体（CAR）技术应用于调节性T细胞产生的CAR-Treg，在诱导移植耐受方面展现出巨大潜力。而纳米技术凭借其精准递送、智能响应和多靶点调控能力，正成为克服现有局限性的关键力量。
纳米与分子机制相对应的治疗方法
用于免疫微环境调节的纳米药物递送
纳米药物递送平台通过提供局部高浓度递送、多功能靶向修饰和智能响应等独特优势，提供了革命性的解决方案。例如，工程化的间充质干细胞膜衍生囊泡（MMV）表面过表达Fas配体（FasL）和程序性死亡配体1（PD-L1），随后被交联固定在水凝胶网络中形成MMV-凝胶复合物。该平台能使MMV在移植部位长期存留，通过FasL诱导浸润的同种异体反应性T效应细胞（Teff）凋亡，并通过PD-L1促进调节性T细胞（Treg）生成，从而有效构建免疫保护微环境。
纳米颗粒介导的T细胞靶向抑制排斥
T细胞功能的纳米靶向调控已成为移植免疫学研究的一个关键焦点。基于聚（乳酸-羟基乙酸）（PLGA）的纳米颗粒递送系统能够选择性清除特定的免疫细胞亚群。功能化的介孔纳米颗粒可以高效地将免疫抑制剂他克莫司（Tac）递送至辅助性T（CD4+）细胞，显著抑制滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化。生物工程化的PD-L1/CTLA-4双靶向纳米囊泡（NV）能同时阻断PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80两条免疫检查点通路，协同增强免疫抑制效果。
纳米平台诱导和扩增调节性T细胞（Treg）是建立耐受的核心策略。例如，基于PLGA/PBAE负载转化生长因子-β（TGF-β）的耐受性人工抗原呈递细胞（aAPC或TolAPC）能有效促进体内Treg细胞的表型极化并增强其免疫抑制功能。
此外，负载IL-2和TGF-β并靶向T细胞的纳米颗粒（NP）能成功诱导多克隆Treg细胞的生成。
纳米尺度对巨噬细胞功能的影响
纳米材料的引入为精确调控巨噬细胞极化提供了新策略。目前的研究主要通过三大途径实现免疫调节：极化抑制途径、M1表型重编程和M2极化诱导。例如，在肝移植相关的缺血再灌注损伤（IRI）模型中，铂纳米酶（Pt-iNOS@ZIF）不仅能高效清除中性粒细胞浸润产生的活性氧（ROS），还能持续释放一氧化氮（NO），同时阻断STAT1/IRF5信号轴，从而精确调节局部微环境。工程化的RBCM@CeO2/TAK-242纳米颗粒通过阻断Toll样受体4（TLR4）和清除ROS，协同抑制NF-κB信号通路，显著降低M1表型标记物的阳性率。氧化石墨烯纳米材料则能激活整合素β1-FAK轴并触发PI3K/Akt通路，驱动STAT6磷酸化，诱导M2表型标记物表达，促进M2极化。
纳米颗粒：抗氧化、缓解IRI与组织修复
针对IRI中的氧化应激，纳米技术干预主要侧重于多靶点协同效应。靶向雷帕霉素胶束（TRaM）能显著增强在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中的内化效率。中性粒细胞膜包被的牛磺酸纳米颗粒（纳米牛磺酸）能显著增强在受损肝组织中的靶向聚集和生物利用度。缺血靶向肽（PEP）与线粒体靶向阳离子（TPP+）形成的PEP-TPP-线粒体复合物，能成功将功能性线粒体输送至缺血心肌组织。
在促进移植物修复和再生方面，细胞外囊泡（EV）作为多功能治疗载体显示出巨大潜力。工程化生产的功能优化EV，如牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）预处理的间充质基质细胞（MSC）分泌的EV（T-EV），具有更高的抗炎因子和成骨相关蛋白水平，能有效调节单核细胞向M2巨噬细胞分化。智能生物支架，如锌梯度掺杂的ZnO-SiO2纳米纤维构建的三维复合气凝胶支架，能协同释放Si4+/Zn2+离子和阿司匹林，有效激活内皮细胞-间充质干细胞相互作用网络，同时促进血管生成和骨生成，并诱导M2型巨噬细胞极化。
纳米技术驱动的免疫耐受
纳米技术凭借其可编程的理化特性，开创了结合“主动诱导与被动豁免”的双轨耐受诱导范式。例如，负载他克莫司（Tac）的胶原蛋白水凝胶（Col/Tac）系统用于脊髓损伤修复的局部缓释，能显著提高局部免疫调节效率并大幅降低他克莫司的全身毒性。
PD-L1/CTLA-4双靶向纳米囊泡（NV）能同时阻断PD-L1/PD-1和CTLA-4/CD80免疫检查点，协同抑制T细胞活化。
为实现抗原特异性免疫耐受，耐受性疫苗是关键策略。聚乙二醇化抗原肽-脂质体复合物通过主动靶向淋巴结中的CD11c+树突状细胞（DC），实现了异常高效的抗原递送。该策略能诱导高抗原特异性T细胞凋亡，为建立长期、特异性的移植物耐受奠定了坚实的免疫学基础。此外，负载组蛋白去乙酰化抑制剂曲古抑菌素A（TSA）的纳米颗粒能表观遗传重编程免疫细胞，特异性靶向FoxP3基因启动子区域，显著增强该区域的组蛋白H3K9乙酰化，从而强力上调一系列Treg相关功能基因的表达。
