综述：急性胰腺炎中的纳米试剂：诊断、治疗及诊疗一体化进展

《International Journal of Nanomedicine》：Nano-Reagents in Acute Pancreatitis: Diagnostic, Therapeutic, and Theranostic Advances

本文系统梳理了纳米技术在急性胰腺炎（AP）诊断与治疗中的最新应用进展。纳米试剂通过高灵敏度检测、精准靶向递送及对炎症微环境（如pH、ROS、钙超载）的多重响应，为解决AP早期诊断困难、药物靶向性差等临床挑战提供了创新策略，展现出从单一功能向诊疗一体化发展的巨大潜力。

　　

急性胰腺炎（AP）是一种由胰酶异常激活引起的、可危及生命的胰腺自消化性炎症疾病。当前，临床上对AP的诊断和治疗手段面临着灵敏度不足、靶向性差等挑战。纳米技术作为一种新兴策略，凭借其独特的尺寸效应和可修饰性，为克服这些瓶颈提供了新的可能。本文综述了近年来基于纳米试剂在AP诊疗领域的应用进展。

诊断性纳米策略

基于纳米材料的诊断策略主要分为两类：用于生物标志物检测的纳米传感器和用于病灶成像的纳米对比剂。

纳米传感器具备高灵敏度和特异性，能够快速、高效地检测AP相关的生物标志物浓度变化，有助于实现早期、精准诊断。根据其工作原理，纳米传感器主要包括光学传感器和电化学传感器。

光学传感器

光学传感器利用荧光、比色或化学发光信号的变化来检测目标物。例如，研究者开发了一种基于聚集诱导发光（AIE）的探针S2，其通过特异性识别α-淀粉酶催化水解麦芽三糖单元的α-1,4糖苷键，引发疏水TPE核心聚集并激活荧光，实现了对α-淀粉酶的高灵敏检测（检测限为0.14 U/L）。另一种策略利用金属纳米簇（如AgNCs）与细胞色素c（Cyt c）的静电作用构建荧光共振能量转移（FRET）体系，胰蛋白酶水解Cyt c导致AgNCs荧光恢复，从而实现对胰蛋白酶的检测。此外，比色传感器，如吐温20/80功能化的金纳米颗粒（GNPs），通过脂酶催化水解表面活性剂层的酯键，诱导GNPs在盐介质中聚集并产生明显的红蓝颜色变化，实现了可视化检测。

电化学传感器

电化学纳米传感器以其高灵敏度、低成本和小型化潜力，成为AP早期诊断的重要工具。例如，基于“切割-配位-聚合”级联放大策略的传感器，通过胰蛋白酶切割多肽暴露羧基，随后由Zr⁴⁺桥联固定原子转移自由基聚合（ATRP）引发剂，最终在电极表面电聚合生成二茂铁（Fc）聚合物，将微弱的蛋白酶信号放大了3-4个数量级，实现了对胰蛋白酶的亚飞摩尔级检测。另一种策略使用缺陷工程化石墨烯纳米带作为转换器，结合用于白细胞介素-6（IL-6）识别的分子印迹聚合物层，实现了对IL-6的高灵敏检测。

多模态传感器

为了克服单一信号检测可能导致的假阳性/假阴性问题，多模态传感器通过整合两种或多种正交信号通道来提升诊断的准确性。例如，有研究开发了一个集成了发光、光热和电化学信号的三信号检测平台，其核心是金属有机框架涂层包裹的高度掺杂上转换纳米颗粒（H-USH），能够通过三个信号通道精确量化AP模型中血清硫化氢（H₂S）水平的动态变化，展现出超过99.0%的诊断准确性。

纳米颗粒对比剂

传统的影像学检查（如CT、MRI）难以在疾病早期提供功能性信息。纳米对比剂通过表面可修饰、长循环和负载多模态造影剂等特性，为AP的早期检测和严重程度分层提供了新工具。例如，一种由钆-二乙烯三胺五乙酸-脂肪酸自组装而成的脂酶响应型纳米探针（Gd-DTPA-FA），其酯键可被胰腺脂肪酶特异性水解，导致纵向弛豫率显著增加，从而在AP大鼠模型中实现了注射后1小时内的胰腺高信号显影，且信号增强早于血清淀粉酶升高。另外，通过甘露糖修饰的钆脂质体可主动靶向巨噬细胞甘露糖受体，在轻度与重度AP模型中显示出2.1倍的信号噪声比差异，实现了基于影像的疾病分层。

治疗性纳米策略

AP的治疗效果受限于药物递送的血胰屏障（BPB）。纳米试剂作为药物递送载体，通过病灶区域血管的高渗透性（即ELVIS效应）或基于配体-受体特异性的生物修饰，实现药物在炎症部位的精准富集，从而提高药效并减少全身暴露。

靶向递送纳米试剂

被动靶向策略主要利用纳米载体的尺寸特性和EPR效应。例如，负载有钙螯合剂BAPTA-AM的脂质体纳米颗粒（BLN），能够有效清除胰腺腺泡细胞内过载的Ca²⁺，抑制炎症反应，显著提高大鼠生存率。另有研究制备了负载山奈酚（KA）的脂质体DTM@KA NPs，增强了KA的生物利用度，改善了线粒体和氧化还原稳态。一项临床随机对照试验也显示，纳米姜黄素治疗能缩短轻度至中度AP患者的住院时间并减少镇痛需求。

主动靶向策略则通过生物仿生或配体修饰实现精准递送。例如，用中性粒细胞细胞膜伪装的载有雷公藤红醇（Celastrol）的PEG-PLGA纳米颗粒（NNPs/CLT），能够选择性聚集于发炎的胰腺，显著降低血清淀粉酶、IL-6、TNF-α水平及胰腺/肺髓过氧化物酶活性。另一项研究开发了胰蛋白酶响应的生物仿生纳米系统，该系统由间充质干细胞膜包被、表面修饰有胰腺腺泡细胞靶向配体的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）构成，实现了高达4.7倍的胰腺富集。

微环境响应型纳米试剂

这类试剂利用AP病灶特有的微环境信号（如pH值、酶、ROS、Ca²⁺）触发药物释放或功能激活，以实现“在正常组织中低暴露，在病灶部位精确激活”的效果。

例如，中空介孔普鲁士蓝纳米颗粒（HMPB）在中性环境下稳定，但在AP酸性微环境中会迅速降解，从而释放负载的钙螯合剂和胰蛋白酶抑制剂，在AP小鼠模型中使生存率从对照组的58.3%提高至100%。另有研究利用丝素蛋白可被多种蛋白水解酶降解的特性，构建了负载胆红素的纳米颗粒（BRSNP），当BRSNP进入AP病灶时，通过酶促降解反应释放胆红素，有效克服了其固有的疏水性和细胞毒性问题。

生物效应调控型纳米试剂

此类试剂直接在生物分子水平上通过调控免疫细胞功能或信号通路来阻断AP的病理进程。

免疫细胞调节型

例如，一氧化碳结合的血红蛋白囊泡（CO-HbV）是一种靶向P-选择素的纳米治疗剂，它能诱导巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转换，从而减轻AP相关的炎症、氧化应激和急性肺损伤。

信号通路干预型

通过纳米递送系统精确干预AP发病过程中的关键分子通路（如Nrf2抗氧化通路、NF-κB和NLRP3炎症通路、ASK1/MAPK凋亡通路）是另一重要策略。例如，负载咖啡酸苯乙酯的纳米脂质体（CAPE-NL）能够激活Nrf2通路、抑制NF-κB通路，并调节Bcl-2/Bax表达平衡。

纳米酶

纳米酶是具有类酶催化活性的纳米材料，通过模拟超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等天然酶的功能，靶向干预AP中的氧化应激和炎症等上游事件。例如，硒纳米颗粒（Se-NPs）能模拟谷胱甘肽过氧化物酶活性清除过量的ROS，同时激活Nrf2通路并抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症轴。金属有机框架纳米酶（如Cu-MOF）通过其CuN₂Cl₂配位中心表现出SOD和CAT双酶模拟活性，利用Cu²⁺/Cu⁺氧化还原循环实现级联ROS清除。

光动力疗法与术后辅助应用

基于纳米技术的光动力疗法（PDT）为AP治疗提供了新思路。例如，形貌调控的二硫化钼纳米反应器可在808纳米激光照射下，通过PDT效应抑制严重急性胰腺炎（SAP）的炎症反应，将血清淀粉酶/脂肪酶水平降低至模型组的三分之一。针对AP术后并发症，有研究发明了一种负载丝裂霉素C和凝血酶的双层纳米纤维膜，在预防胰腺术后渗漏、促进止血和伤口愈合方面展现出多重功效。

诊疗一体化纳米策略

诊疗一体化纳米试剂将诊断与治疗功能整合于一体，展现了精准治疗AP的潜力。例如，基于壳聚糖的炎症响应型纳米试剂（CDs/RES@CS NPs）利用铈/钆双金属掺杂的碳点（Ce/Gd-CDs）清除ROS，同时负载白藜芦醇促进巨噬细胞向M2表型极化，并可通过Gd³⁺介导的MRI进行疗效监测。

结论与展望

纳米试剂在AP的诊断与治疗中显示出巨大潜力。未来的研究应从单一标志物检测向多标志物联合分析、从单一治疗模式向多靶点协同干预、从静态诊断向实时动态反馈的治疗一体化方向发展。然而，要实现临床转化，仍需系统解决纳米材料的生物安全性、生产工艺的标准化以及临床疗效的验证等关键挑战。其中，脂质体等生物相容性好的载体以及部分已进入临床试验阶段的无机纳米材料（如碳点）有望成为率先实现突破的候选者。通过结合人工智能、多组学数据分析和精确的临床分层，纳米技术有望最终实现AP的个体化精准诊疗。