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本综述深入探讨了细胞核形态作为反映细胞状态的动态指标，系统阐述了其作为机械与生化信号整合中心的核心机制。文章强调了核膜-染色质轴在核形态控制中的关键作用，详细分析了驱动核变形（包括染色质表观遗传修饰、核纤层完整性和内外机械力）的分子与生物物理触发因素。综述还系统梳理了维持核稳态（特别是通过自噬和脂质重塑）的重要机制，并从发育分化、组织稳态、疾病标志（如肿瘤、核纤层病）等多维视角，提供了一个全面的核形态图谱，展望了其作为诊断和干预框架的未来方向。
细胞核不仅是遗传信息的存储库，更是感知和整合机械、生化和表观遗传信号的动态响应中心。其形态——包括大小、结构、染色质组织和包膜完整性——成为解码细胞周期进程、分化、衰老和应激反应的关键指标。这篇综述旨在将核形态重新定位为一种具有生物学意义、可用于解读细胞健康与疾病状态的功能性表型。
The nuclear envelope – chromatin axis: architectural control of nuclear shape
核膜是分隔核质与细胞质的动态双膜结构，它通过连接核骨架与细胞骨架的LINC复合体、核孔复合体以及由A型和B型核纤层蛋白构成的核纤层网络，构成了核形态的物理基础。LINC复合体（由SUN结构域蛋白和KASH结构域蛋白组成）将细胞骨架（肌动蛋白丝、微管、中间丝）的张力直接传递到核纤层和染色质，从而影响核的形状、定位乃至转录活性。
核纤层蛋白为核膜提供机械支撑并影响其物理性质：A型核纤层（如核纤层蛋白A/C）增强核的刚性，而B型核纤层（如核纤层蛋白B1/B2）则赋予弹性。核纤层通过核纤层相关域与转录不活跃的异染色质相互作用，参与基因组空间组织的调控。此外，核内肌动蛋白、肌球蛋白和血影蛋白等核骨架成分进一步增强了核的机械可塑性并参与维持基因组稳定。
Triggers and mechanisms of nuclear deformation
核形态的变形受到来自细胞内外的多种力量驱动。
内部力量主要源于核内成分。染色质结构与表观遗传调控是关键因素：组成型异染色质（富含H3K9me3标记）赋予核更高的刚度；而开放状态的常染色质则使核更柔软、易变形。表观遗传调节因子（如H3K9去甲基化酶抑制剂methylstat、组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA）能显著影响核形态，甚至诱导环状核（toroidal nucleus）的形成。核纤层完整性是另一核心决定因素：核纤层蛋白A/C与B的比例与核的可变形性负相关，其表达异常或突变（如导致早衰的progerin）会导致核形状不规则、刚度下降，并增加核膜破裂的风险。核骨架结构（如核内F-肌动蛋白聚合）和DNA损伤与有丝分裂过程中的错误也会深刻影响核的形态和完整性。DNA损伤应答（DDR）相关的激酶（ATM, ATR）活化可导致染色质松弛和核脆性增加。有丝分裂退出时的核膜重组装错误则可能产生微核（micronuclei）或环状核等染色体不稳定（CIN）的生物标志物。
外部力量则通过细胞骨架和细胞外环境传递。细胞骨架（特别是肌动蛋白帽和微管）通过LINC复合体对核施加机械力，使其在细胞迁移或受挤压时发生形变。细胞外基质的硬度直接影响核纤层的组织：较硬的基质会促进更平滑的核纤层表型。细胞在受限空间（如狭窄孔隙）中迁移时，核会发生显著的变形，并伴随着染色质拓扑相关结构域的减少和接触中断，这些变化与促进迁移行为的转录组谱相关。
核本身也是一个机械感受器。核膜拉伸可以直接激活钙离子通道和胞质磷脂酶A2，引发信号级联反应。机械力还能调节Yes相关蛋白（YAP）/具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）、心肌素相关转录因子A（MRTF-A）等转录因子的核转位。核孔复合体（NPC）的构象变化也能调节其通透性，从而影响这些调节蛋白的运输。
Autophagy and lipid remodeling in the maintenance of NE homeostasis
细胞通过自噬-溶酶体轴和核膜脂质代谢等机制维持核稳态。自噬在核成分的质量控制中扮演重要角色。在酵母中，巨核自噬和微核自噬（包括液泡微自噬v-MI）是清除核成分的特化途径。在哺乳动物细胞中，核纤层蛋白（如核纤层蛋白B1）可以被自噬相关蛋白LC3标记并被自噬性降解。抑制自噬会加剧有丝分裂缺陷导致的环状核形成。此外，核膜相关蛋白降解（INMAD）等蛋白酶体依赖的途径也参与清除错误折叠的内核膜蛋白。
脂质重塑对维持核膜的结构和功能至关重要。脂质的饱和程度影响膜的流动性和可塑性：饱和脂质使膜更刚性，而不饱和脂质则保持其灵活性以支持NPC功能。内核膜蛋白（如Lem2, Seipin）作为脂质稳态的守护者，协调代谢途径以维持核膜结构。脂滴（LDs）与核膜内陷相关，可能为核膜生长或修复提供脂肪酸储备。核内磷酸肌醇等脂质信号分子则通过调节膜动力学和与蛋白质复合物的相互作用，参与核膜重塑和信号传导。
Nuclear morphology in health and disease: a framework for diagnosis and intervention
核形态是细胞状态和功能的直观反映，在不同生理和病理背景下呈现出丰富的表型图谱。
在分化与谱系特异性核塑造过程中，未分化的多能干细胞核大而可塑，便于迁移；分化后，核刚度因A型核纤层蛋白表达增加而显著提升，染色质也凝聚为异染色质。组织特异性机械力（如血流剪切力）可诱导内皮细胞核沿流动方向伸长。免疫细胞（如中性粒细胞）则通过保持低水平的A型核纤层蛋白维持高核可塑性，其多叶核形态更多与迁移速度而非穿越狭小空间的能力相关。细胞可通过内循环、核内有丝分裂或细胞融合等方式形成多倍体/多核细胞（如肝细胞、心肌细胞、骨骼肌纤维），以适应高代谢需求。
在组织稳态中，核大小与细胞大小通常保持恒定的核质比，这受渗透压平衡和核质运输的“泵-漏”原理调控。细胞衰老表现为核增大、变平、形状不规则，伴随核纤层蛋白B1丢失和染色质重塑，易导致核膜破裂并激活cGAS-STING通路，引发衰老相关分泌表型（SASP）。细胞凋亡时，核则经历核固缩、核碎裂等特征性形态变化。
作为病理生物标志物，核形态异常是癌症诊断和分级的基石。恶性肿瘤细胞常表现为核增大、核质比增高、核轮廓不规则、染色质深染（hyperchromasia）等。微核和环状核是染色体不稳定（CIN）的重要标志。核纤层病是由核纤层蛋白（如LMNA）或其相关蛋白（如emerin）突变引起的一类罕见遗传病，可导致肌肉、心脏、代谢紊乱或早衰，其核常出现疱疹、内陷、分叶或环状等异常形态。病毒感染可引起核增大、染色质边集（为病毒复制腾出空间）甚至形成多核合胞体以逃避免疫监视。慢性感染或异物刺激也可诱导巨噬细胞融合形成多核巨细胞（朗汉斯巨细胞）。
Future directions and conclusions
未来研究需要超越静态观察，将核形态视为一个动态、可量化且蕴含机制信息的参数。发展高分辨率实时工具（如基于FRET的力传感器、光遗传学探针）来监测和操控活细胞中的核结构至关重要。计算模型将帮助量化细胞骨架力如何通过分子马达（如驱动蛋白、动力蛋白）使核变形并影响其定位。将基于图像的核形态表型分析与单细胞组学、人工智能相结合，有望绘制跨细胞状态和疾病背景的核特征图谱，并建立标准化的核形态与力学度量框架。此外，深入解析核膜重组装的机制、探索自噬（尤其是核自噬）在核质量控制和结构重塑中的具体作用、以及研究脂质动态和膜接触位点在核稳态中的功能，将是极具前景的方向。通过重新定义核形态为功能性生物标志物，未来研究有望揭示细胞如何感知、响应并记忆其物理和分子环境，从而深化我们对细胞可塑性、疾病机制和治疗干预的理解。
