植入式的柔性电子设备揭示了人类胰岛细胞电成熟过程的原理

《SCIENCE》：Implanted flexible electronics reveal principles of human islet cell electrical maturation

本研究开发可植入式拉伸电子设备，实时监测干细胞来源胰腺器官中α和β细胞的电活动，发现其成熟与葡萄糖响应性相关，并通过电刺激增强细胞活性，为器官工程提供新工具。

　　

编辑总结

胰岛通过α细胞和β细胞的活动及其分别产生的胰高血糖素和胰岛素，在调节葡萄糖稳态中起着关键作用。自从这些激素最初被发现以来，我们通过给予外源性胰岛素来模拟葡萄糖调节的生理模式的能力不断提高，但关于α细胞和β细胞本身的生物学特性，我们仍有许多需要了解的地方。Li等人通过开发可植入干细胞衍生的胰腺类器官中的微型可拉伸电子设备来解决这个问题，从而在体外监测α细胞和β细胞的成熟过程（参见Lang和Raoux的观点文章）。利用这些电子设备，研究人员不仅能够研究这些细胞，还能影响它们的行为，为进一步的研究以及潜在的治疗开发提供了宝贵的工具。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

由人类多能干细胞衍生的胰岛（SC-胰岛）在糖尿病研究和治疗方面具有潜力，但它们的葡萄糖响应功能尚不成熟。尽管已经有多种策略促进其成熟，但这些胰岛在激素分泌的精确性和动态性方面仍不如原发性胰岛。这可能是由于α细胞和β细胞之间的协调不良还是内在的异质性所致，目前尚不清楚。要取得进展，我们需要工具来解码单个细胞功能在完整的三维（3D）组织中的特异性和同步性。

研究背景

最近在柔性、类组织纳米电子学方面的进展使得在组织发育过程中整合可拉伸电极成为可能，从而实现长期的、非侵入性的单细胞电生理学研究，而这在SC-胰岛细胞研究中尚未得到应用。因此，我们将类组织的可拉伸电子设备整合到由人类多能干细胞衍生的胰腺类器官中，创建了“半机械人”胰腺类器官，能够在胰腺类器官成熟过程中进行长达数月的单细胞电生理学研究。

结果

“半机械人”胰腺类器官使得能够在完整的胰腺类器官内连续记录单个细胞的细胞外放电活动。通过放电排序，我们可以将放电活动分离并归类到单个细胞，从而同时捕捉到α细胞和β细胞的电活动，这两种细胞的电活动对葡萄糖的反应具有特征性差异：α细胞在低葡萄糖浓度下放电更快，这与胰高血糖素的分泌机制一致；而β细胞则表现出相反的模式，这与胰岛素的释放机制一致。药物干预进一步验证了不同细胞类型的电活动特异性。原位电测序将这些电特征与转录学定义的α细胞和β细胞相对应起来。纵向追踪显示，α细胞和β细胞分别处于低或高的基础放电状态，且类器官整体的激素响应性增强是由于这两种细胞在两种基础放电状态下都表现出更高的电活动。与日常代谢周期的同步进一步表明，昼夜节律的激素分泌节奏反映了α细胞和β细胞放电频率和波形的同步振荡。最后，植入的电刺激器能够选择性地增强α细胞和β细胞在葡萄糖刺激下的电活动。

结论

“半机械人”胰腺类器官为在完整的三维组织中连续、单细胞分辨率地追踪α细胞和β细胞的电成熟过程提供了一个平台，揭示了增强葡萄糖响应性和细胞同步性的机制。这一平台有助于发现调控胰岛成熟的因子，并为设计完全功能性的、可调节的人类胰岛提供了途径，为未来的疾病建模、药物发现和糖尿病再生疗法研究奠定了基础。

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“半机械人”胰腺类器官。

（左、上、下）可拉伸网状纳米电子设备与干细胞衍生的胰腺细胞结合，生成了“半机械人”胰腺类器官。通过放电排序捕获α细胞和β细胞的单个电活动，并通过原位电测序将其与转录学身份关联起来。长期记录显示了细胞特异性的动态变化。电刺激增强了葡萄糖依赖性的电反应。（右、上、下）与日常代谢周期的同步使昼夜节律的激素分泌节奏得以协调，从而提高了体外类器官的活性。

摘要

了解人类胰腺α细胞和β细胞的电活动如何成熟对于构建用于研究和治疗的全功能性干细胞衍生（SC-胰岛）至关重要。我们在胰腺类器官的发育过程中植入了类组织的可拉伸电子设备，实现了长达数月的单细胞电生理学研究。纵向单细胞追踪表明，激素响应性的提高反映了α细胞和β细胞活动的增强，这与它们基础放电频率的增加有关，这种增加与能量和激素代谢基因的诱导有关。与日常代谢周期的同步显示，昼夜节律的激素分泌节奏反映了α细胞和β细胞电特性的昼夜振荡，这与细胞间通信和胞外基因网络的诱导有关，揭示了细胞水平上刺激耦合反应的昼夜协调性。最后，我们证明通过植入的刺激器进行的电刺激能够增强α细胞和β细胞对葡萄糖的响应性。我们的结果建立了一个生物电子学框架，用于追踪和调节类器官的功能成熟过程。