《Research》：The Influence of Sleep and Diet on Human Peripheral Immunity and Chronic Health Conditions
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本研究系统探讨了暴露因素对人体免疫系统的多维度影响。为理解免疫变异性，研究人员通过大规模的队列研究，结合多组学分析，揭示了睡眠和饮食是塑造外周免疫图谱（Immunome）的关键环境因子，并构建了能反映免疫健康和慢性疾病风险的转录组与代谢组指数，为未来健康评估与管理提供了新的见解和潜在工具。
我们的免疫系统如同身体的“国防军”，其状态不仅关乎抵御病原体入侵，还与多种慢性疾病的发生发展息息相关。长期以来，科学家们致力于探索基因、年龄和性别等内在因素对免疫力的影响。然而，一个日益凸显的问题是：日常生活中的各种环境与行为因素，即“暴露组”（Exposome），如何塑造我们复杂的免疫系统？尽管已有一些研究关注疫苗接种、吸烟等特定因素，但对更广泛的暴露谱（如饮食习惯、睡眠模式等）如何系统性影响免疫状态，尤其是在东亚人群中的研究仍显不足。此外，这些外部因素如何通过分子层面（如基因表达、代谢物变化）来调控免疫表型，并最终影响健康，其机制尚不清晰。为了绘制一幅更完整的“暴露-免疫组-组学”关联图谱，复旦大学等机构的研究团队在《Research》期刊上发表了这项开创性的工作。
研究者们建立了一个包含1001名20至60岁健康东亚成年人的队列——“人类表型图谱”（THPA）队列。他们系统地收集了涵盖12个类别的183项暴露数据（包括睡眠、饮食、体力活动等）、1332个免疫表型数据（涵盖免疫细胞比例、表面蛋白表达、形态和细胞因子分泌），并整合了全血转录组和血浆代谢组数据。通过结合暴露-免疫全关联分析、中介分析和复合暴露构建等多种计算方法，系统探究了暴露因素如何通过多组学分子层面影响免疫系统。
主要研究结果如下：
1. 暴露因素解释个体间免疫组变异
分析显示，除年龄、性别和季节等基本因素外，各类暴露因素共同解释了约7.44%的个体间免疫表型变异，凸显了环境与生活方式的重要性。
2. 睡眠与饮食是塑造免疫组的关键暴露
在众多暴露因素中，睡眠（如昼夜节律类型/时型，MEQ评分）和饮食（如不健康植物性饮食指数，uPDI）被确定为影响免疫表型的最主要类别。它们分别主导了所发现的59个显著关联中的38.98%和32.20%。
3. 睡眠和饮食影响不同的免疫相关生物过程
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睡眠：主要影响先天免疫细胞的比例。例如，晚睡型（低MEQ评分）与非经典单核细胞比例呈正相关。更重要的是，研究区分了长期晚睡（时型）和短期晚睡（夜间睡眠限制）的不同影响：短期晚睡诱导急性炎症（如增加NLRP3炎症小体介导的IL-1β分泌），而长期晚睡则与慢性炎症状态相关（如单核细胞与髓样树突状细胞比例失衡）。
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饮食：主要影响免疫细胞表面蛋白的表达水平。例如，uPDI与T细胞亚群上的抑制性受体CD85j表达呈负相关，而咖啡摄入则与先天免疫细胞上的激活受体CD16（FcγRIII）表达呈正相关。
4. 复合暴露对免疫表型有额外影响
考虑到现实中多种暴露因素常相互关联，研究者构建了12个“复合暴露”。其中，“咖啡摄入”、“健康饮食”和“昼夜营养”（Chrononutrition，指延迟的进食和睡眠时间）等复合暴露与免疫表型存在新的关联。例如，更高的昼夜营养评分与T细胞亚群上CXCR5表达降低以及血浆炎症因子（如IFN-γ、IL-6、TNF-α）水平升高相关。
5. 双向中介分析揭示睡眠与饮食的不同作用通路
研究通过双向中介分析探究暴露、组学（转录组和代谢组）与免疫表型三者间的分子联系。
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睡眠：主要通过转录组变化来影响免疫表型。例如，时型通过影响自然杀伤（NK）细胞特征基因（如颗粒酶B，GZMB）的表达来调控NK细胞亚群比例。
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饮食：主要通过免疫表型介导的代谢组变化来发挥作用。例如，uPDI和昼夜营养通过影响脂质运输、代谢以及氨基酸代谢（如谷氨酰胺、TMAO）相关的代谢物来影响免疫。
6. 基于关键分子构建的T指数和M指数反映健康状态
研究者利用中介分析中识别出的关键分子，分别构建了反映睡眠影响的转录组指数（T-index）和反映饮食/睡眠影响的代谢组指数（M-index）。
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T指数与免疫健康：晚睡型（chronotype）T指数与代表整体免疫健康的IHM转录替代特征评分正相关，而夜间睡眠限制（nocturnal sleep restriction）T指数与其负相关。在外部验证中，较低的晚睡型T指数和较高的夜间睡眠限制T指数与系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）的疾病活动度相关，并能区分老年人群的流感疫苗应答状态及COVID-19患者的疾病严重程度和结局。
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M指数与慢性病：不健康饮食（高uPDI M指数）和推迟作息（高昼夜营养M指数）与肥胖、胰岛素抵抗（IR）、糖尿病和高血压等慢性代谢性疾病风险升高显著相关。该指数还能区分坦桑尼亚城市与农村居民（城市居民指数更高，反映了更不健康的饮食和更高的慢性病风险）。
结论与讨论
本研究通过大规模、多维度的数据整合分析，系统绘制了“暴露-免疫组-组学”的相互作用图谱。其核心结论在于，睡眠和饮食是影响健康个体外周免疫系统变异的最主要环境与行为因素，且二者通过不同的分子通路（转录组 vs. 代谢组）发挥作用。研究不仅证实了已知关联，还揭示了诸多新信号，例如区分了长、短期晚睡对免疫的不同影响，并提出了“复合暴露”和“昼夜营养”等新概念。
这项研究的重要意义在于：第一，它超越了对单一暴露因素的观察，提供了对多种生活方式因素如何共同塑造免疫系统的系统性见解。第二，它通过中介分析从分子机制上连接了暴露、免疫与健康，揭示了关键的转录和代谢枢纽。第三，也是最具转化潜力的部分，是构建了能够量化评估个体因特定暴露（如睡眠紊乱、不健康饮食）而导致的免疫和代谢状态偏移的T指数和M指数。这些指数在多个独立的外部队列中成功预测了自身免疫性疾病活动度、疫苗应答效能以及慢性代谢性疾病风险，展现出作为未来无创性健康评估和风险预警工具的潜力。尽管本研究存在样本量、观察性设计等局限性，但它为理解环境与免疫的复杂交互、以及开发基于多组学的个性化健康管理策略奠定了重要基础。
