利用铁基纳米递送系统（PDA@Fe/P）靶向疟原虫铁稳态以克服青蒿素耐药性的研究

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：A Fe-incorporated bioreactor platform exhibiting antimalarial activity and enhanced response to artemisinin

本综述系统性探究了铁基纳米材料PDA@Fe/P在抗疟领域的双重作用机制：一方面通过持续释放Fe2+诱发芬顿反应，破坏疟原虫氧化还原稳态；另一方面通过补充耐药株内源性铁池，恢复青蒿素（ART）的活化效率。该研究为应对青蒿素耐药性挑战提供了创新性纳米治疗策略。

　　

研究背景与意义

疟疾是由疟原虫引起的蚊媒传染病，每年导致全球超过60万人死亡。尽管青蒿素联合疗法（ACTs）是目前抗疟的最后防线，但疟原虫对青蒿素（ART）的耐药性已在恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中出现，尤其是携带Kelch13基因突变的菌株，其通过降低血红蛋白内吞和血红素生物利用度来减少ART所需的Fe²⁺池，从而削弱药物活性。铁元素对疟原虫存活至关重要，但过量的Fe²⁺可作为芬顿试剂，通过产生活性氧（ROS）和破坏细胞膜引发细胞毒性。因此，靶向铁稳态成为潜在的治疗策略。

纳米材料设计与表征

研究团队开发了一种负载Fe²⁺的聚多巴胺纳米颗粒（PDA@Fe/P），利用其优异的金属离子螯合能力、生物相容性和可控释放特性。透射电子显微镜（TEM）显示，PDA@Fe/P为直径约100纳米的均匀球形结构。X射线光电子能谱（XPS）证实铁主要以+2价态存在，且材料在培养基中能持续释放Fe²⁺。溶血实验和细胞毒性试验（人脐静脉内皮细胞HUVECs）表明，PDA@Fe/P在治疗浓度下具有良好的血液相容性和生物安全性。

体外抗疟活性与机制

PDA@Fe/P对五种恶性疟原虫菌株（包括氯喹敏感株3D7、SBC以及耐药株K1、Dd2、803）均显示出广谱抗疟活性，其半数抑制浓度（IC₅₀）为129.1–209.3 μg/mL，比游离FeCl₂·4H₂O的活性强约20倍。机制研究表明，PDA@Fe/P通过干扰寄生虫的氧化还原稳态发挥作用：随着处理浓度增加，寄生虫细胞内脂质过氧化终产物丙二醛（MDA）水平显著上升，而还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）比率下降，表明Fe²⁺释放引发的芬顿反应导致了氧化损伤。

体内抗疟效果

在感染伯氏疟原虫（P. berghei）的小鼠模型中，采用4天抑制试验评估PDA@Fe/P的体内疗效。结果显示，与PBS对照组相比，4.2 mg/kg和12.6 mg/kg剂量组在感染后第4天至第7天显著降低寄生虫血症，抑制率最高达77.7%。然而，尽管寄生虫数量受到抑制，治疗组小鼠的生存时间并未显著延长，且PDA@Fe/P的IC₅₀值较高，表明其单独应用尚不足以作为独立疗法。

逆转青蒿素耐药性

针对青蒿素部分耐药的Kelch13^C580Y突变株，研究通过环状体存活试验（RSA）评估了PDA@Fe/P与双氢青蒿素（DHA）的联合效果。结果表明，100 μg/mL PDA@Fe/P与DHA联用可协同降低耐药寄生虫的存活率，而对敏感株3D7无此协同效应。机制上，PDA@Fe/P通过补充耐药株内枯竭的Fe²⁺池，恢复了ART的内过氧化物裂解所需的铁依赖性活化途径，从而增强药物诱导的氧化应激（表现为MDA水平升高）。

讨论与展望

本研究证实，PDA@Fe/P通过双重机制发挥抗疟作用：一是诱导Fe²⁺过载和氧化应激直接杀伤疟原虫；二是通过补充铁池恢复青蒿素在耐药株中的活化效率。尽管体内效果短暂且IC₅₀较高，限制了其单独应用，但该策略为利用纳米技术靶向寄生虫铁代谢以克服耐药性提供了概念验证。未来需进一步优化材料结构、改善药代动力学特性，并谨慎评估在疟疾流行区铁补充可能带来的风险。

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