《animal》：Genome-Wide Association Study of Fitness Traits in Local Alpine Cattle Breeds: Insights into Longevity, Fertility, and Udder Health
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本研究针对当前牛遗传研究过度集中于普适性品种和生产性状，忽视长寿、繁殖力（DO）、乳房健康（SCS）等关键功能与适应性性状的问题，对阿尔卑斯灰牛（AG）和伦德纳牛（RE）两个地方兼用型品种进行了全基因组关联研究（GWAS）。通过利用伪表型处理数据不平衡问题，研究共鉴定了744个与上述性状相关的QTL，并关联到26个候选基因，这些基因对加性遗传方差的贡献率超过1%。研究发现了如CPEB4、DSC2、LCORL等基因在长寿、繁殖和健康等性状中的关键作用，强调了将这些功能性状整合到育种程序中的价值，为在提升生产力的同时促进动物福利和可持续生产提供了遗传学依据。
在过去的几十年里，牛的遗传学研究主要聚焦于诸如荷斯坦牛、瑞士褐牛等全球流行的“普适性”品种，以及与之直接相关的产奶量等生产性状。然而，对于保障动物福利和实现农场可持续性至关重要的功能性、适应性性状——如长寿（从出生到淘汰的时间）、繁殖力（以空怀期DO衡量）和乳房健康（通过体细胞评分SCS反映）——却长期未得到足够重视。这些性状遗传力低、遗传背景复杂，且缺乏直接经济价值，导致其研究进展缓慢。更值得警惕的是，对产奶量的长期单方面选育，已经对奶牛的健康和寿命产生了负面影响。与此同时，像阿尔卑斯灰牛（AG）和伦德纳牛（RE）这样的地方牛品种，它们适应高山等边缘环境，兼具肉奶生产潜力，拥有更高的遗传多样性，在功能性状上表现更优，是探索这些关键适应性性状遗传机制的宝贵资源。
为了填补这一研究空白，由A. Oian、E. Mancin、G. Gomez Proto、E. Rulli、C. Sartori和R. Mantovani组成的研究团队在《Animal》期刊上发表了一项研究，旨在揭示这两个地方兼用型牛品种中长寿、繁殖力和乳房健康这三个关键适应性性状的基因组结构。
主要技术方法概述
研究人员主要采用了全基因组关联研究（GWAS）这一关键技术。数据来源于意大利阿尔卑斯灰牛和伦德纳牛育种者协会提供的官方记录，包括产奶测试日数据、谱系淘汰日期以及配种数据。对于每个性状（LONG， DO， SCS及作为对照的MY），研究分别针对AG和RE两个品种构建了混合线性模型以估计育种值（EBV）。为了解决数据不平衡问题，他们采用了去回归（Deregression）方法生成伪表型（pseudophenotypes）作为GWAS的分析表型。基因型数据来自三个SNP芯片平台，统一插补至约130，000个SNP的密度，并经过严格质控（剔除低MAF、偏离哈迪-温伯格平衡、低检出率的SNP和个体）。最终GWAS模型为y = u + Za + e，使用GBLUP方法进行关联分析，并采用0.5 Mb的滑动窗口（moving window）计算QTL解释的方差，将解释超过1%加性遗传方差的窗口及其最近的基因确定为显著QTL。
研究结果
1. 表型统计与遗传力
分析显示，AG和RE品种均表现出较好的长寿性和繁殖力（较短的DO平均值），同时其产奶量和SCS值低于普适性品种。适应性性状的遗传力估计值也高于普适性群体，表明在当地品种中，这些性状具有更大的遗传改良潜力。
2. 显著的数量性状位点
研究总共鉴定出744个与三个性状相关的QTL，并关联到26个候选基因（解释超过1%的加性遗传方差）。例如：
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在阿尔卑斯灰牛中，基因RAPGEF6、CDC42SE2、LYRM7、PRMT8、TSPAN9、TSPAN11与长寿相关；基因DSC2、DSC3与繁殖力（DO）相关；基因CPEB4、DSC1、DSC2、DSC3、TOX与乳房健康（SCS）相关。
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在伦德纳牛中，基因CPEB4、LCORL、NCAPG、NSG2、PRMT8、STC2、TSPAN9、TSPAN11与长寿相关；基因XKR4、TMEM68、TOX、TGS1与繁殖力（DO）相关；基因CPEB4、LCORL、XKR4与乳房健康（SCS）相关；基因FOXM1、ITFG2、NRIP2、PRMT8、RHNO1、TEAD4、TEX52、TSPAN9、TSPAN11、TULP3与产奶量（MY）相关。
值得注意的是，部分基因（如CPEB4、PRMT8、TSPAN9/TSPAN11）在两个品种间共享，提示可能存在共通的生物学通路。值得注意的是，在阿尔卑斯灰牛中未发现与产奶量（MY）显著相关的基因。
3. 核心候选基因的功能探讨
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CPEB4：该基因在两个品种中均与长寿（RE）和乳房健康（SCS）相关，它参与mRNA翻译调控和细胞应激反应，在其他物种中与生殖功能有关。这种与多个性状的关联可能暗示了长寿、繁殖和乳房健康之间存在共享的生理学基础。
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DSC2：在AG品种中与繁殖力（DO）和乳房健康（SCS）相关。作为桥粒钙粘蛋白，它参与细胞间黏附。此前研究已将其与奶牛初产日龄和妊娠率相关联，表明它可能是一个影响繁殖和健康的关键候选基因。
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LCORL：在RE品种中与长寿和乳房健康相关。该基因是已知的调控体尺大小的主效基因，其关联性暗示了结构健全性、生长与长寿和健康之间的潜在联系。
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PRMT8：在两个品种中均与长寿相关，在RE中与乳房健康和产奶量相关。作为一种蛋白质精氨酸甲基转移酶，它参与神经发育和突触可塑性，并与小鼠的肌肉萎缩有关。
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RAPGEF6：在AG品种中是长寿的最显著相关基因，它编码鸟嘌呤核苷酸交换因子，参与细胞信号传导，并与脂肪酸代谢和精子发生相关。
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TSPAN9/TSPAN11：在AG和RE中与长寿相关，在RE中与产奶量相关。它们属于四跨膜蛋白家族，参与细胞发育、信号转导，并与乳腺癌进程相关。有研究将其与奶牛泌乳持续性关联，而泌乳持续性又与长寿正相关。
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XKR4：在RE品种中与繁殖力和乳房健康相关。该基因影响细胞膜组织和磷脂翻转，在牛中与生长、胴体组成、产奶量和催乳素调控有关，这支持了RE作为兼用型品种的特性。
4. 功能富集分析
对最显著的1%基因进行的功能注释分析揭示了两个主要的富集通路簇。第一个簇包含了大量与钙粘蛋白（Cadherin）相关的功能，如桥粒钙粘蛋白（Desmosomal cadherin）、同型细胞粘附等，这些功能与细胞-细胞连接和组织完整性密切相关。第二个簇则与N-连接糖基化位点有关，这是一种重要的蛋白质翻译后修饰。
研究结论与重要意义
本研究通过对两个地方高山牛品种进行GWAS，系统揭示了长寿、繁殖力和乳房健康等关键适应性性状的遗传结构。研究鉴定了一系列重要候选基因，它们参与精子发生、线粒体调控、细胞信号传导和组织完整性维持等关键生物学过程，强调了这些基因在维持动物健康、繁殖力和生产力方面的重要性。
研究结果表明，尽管选育主要集中在产奶量上，但与兼用性（肉和奶）表现相关的关键功能性状的遗传潜力仍然可以被检测到。这突出了地方品种作为宝贵遗传资源库的价值，其保留的遗传多样性对于培育能够适应不同饲养系统和市场需求、更具韧性的牛群至关重要。
这项工作为理解适应性性状的复杂遗传基础提供了新见解。所鉴定的遗传标记（如CPEB4、LCORL、XKR4等）为制定整合了功能性状和生产性状的平衡育种策略提供了直接工具。将这些适应性性状纳入育种目标，将有助于在提高生产力的同时，改善动物福利，增强牛群对环境和疾病压力的适应能力，从而推动养牛业走向更可持续的未来。
